Oral Contraceptive Use
経口避妊薬の使用と脳卒中の関連は、早くも1969年には証明されており、最大で6倍ものリスクが増加するとの報告があります161。 しかし、これらの初期の研究は、現在使用されている低用量のエストロゲン製剤とは対照的に、比較的高用量のホルモンを含む経口避妊薬を対象としていた。
世界保健機関（WHO）は、経口避妊薬の使用と脳卒中リスクに関する最大のケースコントロール研究を実施した。 20歳から44歳の虚血性脳卒中の女性697人において、経口避妊薬を使用した女性における脳卒中発生の調整オッズ比は、使用したことのない女性と比較して、ヨーロッパ人で3.0（95％CI：1.65から5.4）、非ヨーロッパ人で2.9（95％CI：2.15から4.00）だった。162 高血圧またはタバコ使用の履歴は両グループでリスクを高め、女性が服用開始前に血圧測定を受けていればリスクが低くなっていることが確認された。 ヨーロッパ人において、エストロゲン含有量が50μg未満の製剤を使用している女性のオッズ比は1.53（95％CI：0.71〜3.31）であったのに対し、高用量の製剤を使用している女性では5.3（95％CI：2.56〜11.0）であった。 この研究の結論は、若い女性における脳卒中の全体的な発生率は低く、経口避妊薬の使用による帰属リスクは小さいというものであった。
北カリフォルニアのKaiser Permanente医療センターで行われた別の大規模な人口ベースのケースコントロール研究では、100万人以上の女性で408例の脳卒中を観察しました。 経口避妊薬使用者の脳卒中発症率は女性10万年当たり11.3人と算出され、オッズ比は虚血性脳卒中が1.18（95％CI：0.54〜2.59）、出血性脳卒中は1.14（95％CI：0.6〜2.16）、ほとんどの人が低用量のエストロゲン製剤を使っていたことがわかりました。 世界保健機構の研究と同様に，経口避妊薬と喫煙の間に正の相互作用が認められ，出血性脳卒中のリスクが増加した。 この研究の結果から、低用量エストロゲン経口避妊薬は脳卒中リスクを増加させないようである。
2つの人口ベースの研究のプール解析で、Schwartzと共同研究者は、経口避妊薬を使用したことがない女性と比較して、低用量経口避妊薬の現在の使用者の虚血性脳卒中の調整オッズ比を0.66（95％CI：0.29～1.47）、出血性脳卒中については0.95（95％CI：0.46～1.93）と認めた164。 また、片頭痛の既往がある現在の経口避妊薬使用者では、虚血性脳卒中と出血性脳卒中のオッズ比がそれぞれ2.08と2.15に増加した。 しかし、片麻痺性片頭痛が脳卒中に誤分類され、これらの患者の脳卒中リスクを人為的に高めている可能性があるため、これらの結果は慎重に解釈する必要がある。-169 女性10万人年当たりの発症率が11例であることから、相対リスクを2と仮定しても、経口避妊薬の使用により追加で発症するのは女性10万人年当たり1例のみであり、本剤の避妊および避妊以外の有益性は潜在リスクをはるかに上回ると指摘している。 同様に、現在までの文献の中で最も包括的なレビューの一つであるThorogoodは、低用量経口避妊薬の使用により脳卒中のリスクは女性5万年あたり1件以下であり、これは妊娠による脳卒中のリスクよりかなり少ないと推定しています170。 Gillumらは、虚血性脳卒中と経口避妊薬の使用に関する73の研究のメタ分析で、10万人あたり4.1件の虚血性脳卒中を追加し、低エストロゲン製剤の相対リスクは1.93と、わずかに高いことを発見した171。したがって、データは多少矛盾しているものの、低用量の経口避妊薬は脳卒中のリスクを高めるとしても、それは非常に小さいので現在の処方習慣は変わらないはずだと思われます。 しかし，経口避妊薬使用者の従来の危険因子（高血圧，喫煙，糖尿病など）が相加的に脳卒中リスクを高めると考えられることから，より慎重な検討が必要であり，これらの「高リスク」患者には経口避妊薬の使用を控える必要さえあるかもしれない
閉経後ホルモン補充療法と脳卒中の関係について調べた主要臨床試験が3つある． 2つの試験は，Heart and Estrogen/Progesterone Replacement Study（HERS）172とWomen’s Estrogen for Stroke Trial（WEST）173の2次予防に焦点を当てたものであり，3番目の試験は，女性の健康イニシアチブ（WHI）174の1次予防について調べたものである。すべての試験が，閉経後ホルモン療法は血管疾患が確立した女性における脳卒中の再発や死亡のリスクを減少させたり，初発脳卒中を予防するのに効果がないことを示唆している175。 特に、Women’s Estrogen for Stroke TrialとWomen’s Health Initiative試験では、ホルモン補充療法を積極的に行っている人の脳卒中リスクが上昇しており、Women’s Estrogen for Stroke Trialでは最初の6ヶ月間の相対リスクが2.3、Women’s Health Initiative試験では血管イベントの増加により1万人年あたり8件の絶対増加という結果を含み打ち切られたとされています。
経口避妊薬製剤の使用による脳卒中の発症には、おそらく様々なメカニズムが関与していると思われる。 さらに、タバコの使用、高血圧、第V因子ライデン突然変異、または遺伝性凝固異常症など、他の原因によってすでに血管疾患のリスクがある女性は、経口避妊薬の使用時に脳卒中のリスクがさらに高くなる可能性がある176。 エストロゲンは、フィブリノーゲン、第II、VII、IX、X、XII因子、プロテインCなど、多くの凝固カスケードタンパク質の血清レベルを上昇させることが示されています177,178。 経口避妊薬使用中にどの女性が血栓塞栓症のリスクが高いかを予測することはまだできないが、避妊薬の使用はそれまで潜在していた凝固異常を顕在化させる可能性があるので、経口避妊薬使用中に脳卒中を起こした女性には、基礎疾患として凝固異常（プロテイン C/S 欠損、アンチトロンビン III 欠損、第 V ライデン因子変異）をスクリーニングすることが適切であろう
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