Abstract
Palmitoylethanolamide (PEA) は1957年から知られている食品成分であり、その成分は、抗炎症、抗インフルエンザ、抗アレルギー、抗アレルギー作用がある。 PEAは動物細胞内で多くの酵素を介して合成・代謝され、代謝の恒常性に関わる多くの生理的機能を発揮する。 PEAの研究は50年以上前から行われており、PubMedにはこの内因性調節物質の生理学的特性、薬理学的および治療学的プロファイルを記述した350以上の論文が参照されています。 1993年のノーベル賞受賞者Levi-Montalciniの研究以来、PEA研究の主要な焦点は、神経障害性疼痛状態と肥満細胞関連疾患であった。 しかし、前世紀にインフルエンザや風邪の治療薬としてPEAの研究が行われ、合計4000人近くを対象とした6つの臨床試験が行われ、発表されていることはあまり知られていません。 これは、Levi-MontalciniがPEAの作用機序を明らかにし、抗炎症剤としてのPEAの役割を分析する前に行われたものです。 インフルエンザや呼吸器感染症におけるPEAの有効性と安全性を裏付ける結果となったため、これらの研究を深くレビューする。
1. はじめに
Palmitoylethanolamide (PEA)は、50年以上前から知られている食品成分である。 PEAは、様々な動物細胞で合成・代謝され、植物にも存在します。 PEAは、代謝や細胞のホメオスタシスに関連する多くの生理的機能を発揮しています。 PEAは、前世紀の50年代に、強力な抗炎症作用を持つ治療物質としてすでに同定されていました。 1970年以降、PEAの抗炎症作用およびその他の免疫調整作用は、インフルエンザや風邪に関する多くのプラセボ対照二重盲検臨床試験で証明されています。 2008年からは、イタリアとスペインで、Normast（Epitech Srl）というブランド名で、特別な医療目的のための食品として販売されています。 最近では、PeaPure（JP Russell Science Ltd.）というサプリメントが発売されています。 米国では、PEAは炎症性腸症候群の栄養補助食品として評価されています（提案されたブランド名Recoclix、CM&D Pharma Ltd.、Nestlé）
PEAに関する研究はその発見以来行われており、その生理特性や内因性調節因子としての役割、さらに薬理効果や治療効果を記述した350以上の論文がPubMedに参照されています。 PEAは興味深い抗炎症治療物質であり、炎症性腸疾患や中枢神経系の炎症性疾患を含む多くの（自己）免疫疾患の治療にも大きな期待が持てるかもしれない。 本論文では、抗炎症剤としてのPEAの役割と、インフルエンザや風邪の治療薬としての可能性について概説する。 主な目的は、前世紀に発表されたImpulsinを用いたこれらの適応症における6つの二重盲検試験を含む、これらの初期の知見に焦点を当て、議論することである。 本論文では、PEAの抗炎症活性と呼吸器感染症治療におけるその効果に関する知識の変遷について議論する。 卵黄の脂質画分に基づく抗炎症活性
PEA の保護および抗炎症作用は、文献上では1939年までさかのぼることができます。 アメリカの細菌学者コバーンとムーアはこの年、ニューヨークの貧しい地域に住む恵まれない子供たちに乾燥卵黄を与えると、溶血性連鎖球菌感染症の発作を繰り返しても、リウマチ熱の再発を防ぐことを実証したのです。
1939年以降、Coburnらは療養型リューマチ施設の子供30人を調査し、毎日4個の卵黄を処方した。 他に食事に変化はなく、抗菌薬も与えなかった。 このうち22人の子供が血清学的に陽性のA群連鎖球菌感染症に24回かかったが、リウマチの再発を示す臨床所見はなかった。 これは、毎年リウマチの再発が頻繁に見られた療養所での以前の経験とは全く対照的であった。
その後、1954年にCoburnたちは、モルモットの試験で抗アレルギー活性を示した卵黄から調製したリン脂質画分を初めて報告した。
その後、卵黄の抗アレルギー因子は、1956 年に Long と Martin によって、この因子が 1950 年にピーナッツと「植物性レシチン」と呼ばれる近縁物質から先に得られた調製物と生物学的および化学的に類似性を示すことが明らかになる方法で、精製された。
PEA の誕生年は 1957 年です。 Kuehl Jr.らは、大豆レシチンから結晶性の抗炎症因子を単離することに成功し、それをN-(2-ヒドロキシエチル)-パルミタミドと同定したと報告しています。 また、卵黄のリン脂質画分やヘキサン抽出ピーナッツミールからも単離された。 得られた化合物はモルモットの局所受動関節アナフィラキシー試験で陽性となった。 大豆レシチンにその分離方法を適用したところ、部分精製画分が得られ、そこからシクロヘキサンからの結晶化によって均質な因子が得られた。 この結晶体は融点が98-99℃で、中性で光学的に不活性、化学式はC18H37O2Nであると説明された。
この因子を加水分解するとパルミチン酸とエタノールアミンが得られ、この化合物はN-(2-ヒドロキシエチル)-パルミタミドであると同定された。 Kuehlらは、単離と同定の輪を閉じるために、当時の化学文献に記載されている周知の手順に従い、パルミチン酸をエタノールアミン中で還流させて、この化合物を合成することができたのである。 Kuehlらはさらに、PEAの一連の誘導体の抗炎症活性を分析し、分子の塩基性部分がその抗炎症活性に関与していることを証明することができた。 エタノールアミンに加え、N-(2-ヒドロキシエチル)-ラウラミド、S-(2-ヒドロキシエチル)-サリチルアミド、N-(2-ヒドロキシエチル)-アセトアミドが強力な抗炎症活性を持っていたため、酸グループの性質は重要ではないようであった。 エタノールアミン誘導体のこれらの薬理学的特性は、他の同族体がアッセイで生物学的反応を示さなかったことから、極めて特異的であると思われた。
3. 溶連菌感染症における「プロトPEA」の保護効果
Coburnはリウマチ熱の原因と予防を見つけることに専念していた。 彼は卵に感染、特にリウマチ熱に対する重要な保護因子が含まれているという仮説を、Lancet誌に1960年に発表した 。 彼は、(a)栄養不良は貧しい環境の一部である、(b)リウマチ熱の子供は通常食事に十分な卵がない、(c)貧困からの脱出は卵の消費量の増加とリウマチ熱の発生率の減少につながる、と主張した。 (d)子供の食事に卵黄またはその分画を補充すると、リウマチ感受性が低下する。(e)卵黄の中には、実験動物において極めて少量で高い抗アレルギー活性を有することが判明している分画がある。
Coburn は彼の野外調査について非常に詳しく述べている。 これらの知見の一部を以下に要約する。
In Field study number 1, , , ニューヨーク市の家庭に住むリウマチの少年少女は全員、卵を濃縮した食物を与えられ、予防薬は投与されなかった。 60人の子供たちが冬から春にかけて卵を余分に摂取し、29人が「対照」として使用された。 結果は以下の通り：通常の食事（栄養不足が多い）の29人の子供のうち、11人に再発が見られた。 卵を毎日2個、牛乳を1リットル、肉、バター、オヒョウの肝油を加えて栄養を強化した35人のうち、3人が再発した。
Field study number 2は、溶血性（A群）連鎖球菌咽頭炎を発症したリウマチの子供たちに、卵黄粉末（毎日卵黄4個分）を3週間から4週間与えることの効果について、2年間研究したものであった。 この間、他の治療は行わなかった。 結果は以下の通り：サプリメントを受け取った28人のうち、1人だけが新鮮なリウマチの活動を示したが、サプリメントを受け取らなかった28人の「コントロール」では、10人の子供が新鮮なリウマチの活動を示した。
Field study number 3, は1年間の研究で、（多くの食事欠乏を持つ）リウマチの子供約40人に、卵黄4個のタンパク質分だけを毎日サプリメントとして与えた。 結果は以下の通り：リウマチの再発が多すぎたため、研究は中止された。
Field study number 4, , は4年間の研究（シカゴ、期間1952-1956）で、リウマチの子供たちの通常の（栄養的に不足している）食事に卵黄アルコール溶解物質（ウィルソン研究所のA.S.M）を補強するものだった。 スルフォンアミド、抗生物質、その他の重要な薬物は投与されなかった。 45人の非常に感受性の高いリウマチの子供たちに、9月から7月までの1年間、このサプリメントを与えた。 卵黄3個分を1日2回、エリキシルの形で摂取させた。 これらのリウマチの子供たちのうち、1人を除いて全員が15歳以下であった。 結果は次の通りであった：連鎖球菌の感染後、彼らの間では最低17回の発作が予想されたが、発生したのは5回だけであった。
Coburn は、”ニューヨークとその10年後のシカゴの両方で、これらのさまざまな条件の下で得られたデータは、統計的に有意であることがわかった “と結論づけた。 しかし、彼自身はすべての研究に方法論的な弱点があることを認めていた。
Coburn は、卵黄アルコール可溶性物質には少なくとも一つの抗炎症物質が存在し、それはタンパク質やアセトン可溶性物質には存在しないという考えを支持するその頃のさまざまな実験結果について述べている 。 抗炎症作用は、さまざまなグループによって、たとえば関節や皮膚の病変をアルサス反応やツベルクリン反応で測定することによって確認された。 さまざまなモデルが使用され、すべての結果はCoburnの観察を支持するものであった。 抗炎症性化合物は明らかに卵の脂質画分の一部であり、タンパク質-水画分ではなかった。
4 PEAの抗炎症効果の受容
1965 年にはすでに PEA の抗炎症活性が科学界でかなり知られていたようです。 中でも、米国国立衛生研究所（National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA）の国立心臓研究所（Laboratory of Clinical Biochemistry and Experimental Therapeutics Branch）のBachurらは、Kuehlら（1957）の知見を広く参照していた。 “Kuehlらは以前、卵黄から天然由来の抗炎症剤としてのPEAを単離したことを報告している。 PEAは自然界に存在し、薬理活性を持つことが知られていた」 .
BachurのグループはPEAの含有量を分析し、ラットとモルモットのいくつかの組織で存在することを発見した。 肝臓で検出された量はかなりばらつきがありましたが、PEAは脳、肝臓、筋肉組織で一貫して検出され、調査した他の組織では検出されなかったのです。 その頃、古典的な抗炎症モデルであるカラギーン誘発浮腫モデルでもPEAの抗炎症作用が実証されました。
70年代の初めには、免疫反応に対するPEAの修飾作用がよく確立されました。 Perlikらは、”N-(2-hydroxyethyl)-palmitamide (PEA) can decrease the intensity of several inflammatory and immunological processes. “とまとめています。
しかしながら、1958年から1969年の間に、同じ著者たちが「最近、PEAの生物学的特性に関する関心が、いくつかの細菌毒素に対する非特異的耐性を高める能力のために復活した」と述べているように、この化合物に対する関心は明らかに低下した。”
5. PEA: Anti-Influenza and Anticommon Cold
60年代の終わりには、SPOFA United Pharmaceutical Worksがインフルエンザや風邪の治療のためにPEAをImpulsinというブランド名で300mg錠剤で市場に出したことから、新たな関心が生まれました。 さまざまな臨床試験で、この適応症に対するPEAの有効性と安全性が裏付けられました。 7326>
1969年から1979年にかけて、成人における合計5つの試験と小児における1つの試験の結果が発表されました。 Masekらによる1974年の論文では、最初の2つの二重盲検比較試験が記述され、合計1344人の健康な被験者が無作為化された（表1：Masek 1972aおよびMasek 1972bを参照）。 試験中の脱落者は合計40人であり、1304人の被験者が試験を完了したことになる。 これら2つの試験の目的は，上気道感染症に対するインパルシンの予防および治療効果を評価することであった。 両試験とも1973年2月に終了した。
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
最初の試験(Masek 1972a)は治療試験で，この試験ではSkoda自動車工場の従業員468人が無作為化され，このうち444人がコンプリターで解析に利用された。 体温37.5℃以上、頭痛、咽頭痛、筋肉痛、鼻づまりや分泌物、生産性または乾燥性の咳、倦怠感、疲労感などの症状を登録し、体調が悪いことを明確に印象づけなければなりませんでした。 第2試験は予防的試験で，陸軍部隊に所属する18～20歳のボランティア918名を対象とし，899名が試験期間を終了した。 この試験では，医療従事者が8週間の期間中に愁訴を登録した。 治療スケジュールは、最初の3週間はPEA600mgを1日3回投与し、その後、1日1回600mgの単回投与を基本とした継続フェーズを6週間実施した。
第1試験の結果、PEA投与患者はプラセボ投与患者に比べ、発熱、頭痛、咽頭痛のエピソード数が少なかった（18対33）。 また，鼻づまり，鼻汁，咳などの症状についてはPEAの効果は少なかった。 発熱や痛みのエピソードは、プラセボ群に比べPEA群では45.5％と有意に減少した（）。 PEAの有益な効果は試験開始2週目から明らかになった。 また、総病気日数もPEA群で有意に減少した。 Masek 1972bの予防試験では，プラセボ群に比べPEA群は6週目に40％，8週目に32％の発病率を低下させた()。 兵士は近くに住んでいる人が選ばれた。 1973年から1975年にかけて、これらの新しい試験が開始され (表1のKahlich 1973, 1974, 1975)、その結果は1979年にKahlichらによって報告された( Kahlich et al. )。 この試験で得られた効果から、1：1の無作為化は倫理的に問題があるとされ、最後の2つの試験では、大多数のボランティアにインパルシンを投与するために、異なる無作為化スケジュールが選択された（2：1）。 著者らは、臨床的エンドポイントの発生率とインフルエンザウイルスの力価を、PEA群とプラセボ群の両方で比較しました。 3つの試験すべてにおいて、PEA群の兵士は症状が有意に少なく、インフルエンザ患者と診断されることも少なかった（表1参照）。
病因に関係なく罹患率による結果の評価では、PEA投与後に急性呼吸器疾患（ARD）の有意な減少が見られた。 1973年の試験(901人のボランティア)では、プラセボ群の34.4%に対し、PEA群では22.7%のARD症例が認められた()。 1974年の試験（610名）では19.7％と40.7％、1975年の試験（353名）では10.6％と28.8％が該当した（）。
Kahlichらは、すべての試験において、インフルエンザ株を記録するために血清学的研究を行った。 これらの菌株のコードを以下に記す。しかし、命名法は古いものである。 抗体価の4倍上昇が感染の証拠とされた。
1973年の研究では、358人から血清が採取された。 被験者の6.9%がPEA群でインフルエンザA 2 Eを経験し、プラセボ群では18.7%であった()。 血清学的に感染が証明された有症者の割合を示す発病率(MR)はPEA群15.4%、プラセボ群44.9%だった()。
1974年の研究では、108人の血清が分析された。 PEA群では3.8%、プラセボ群では21.4%がB型香港インフルエンザに罹患していた()。 MRはPEA群14.3％，プラセボ群57.1％であった。
1975年の研究では，212人の血清から集めたインフルエンザA Port ChalmersはPEA群4.3％，プラセボ群7％に過ぎなかった（有意差はない）。 また、influenza A 2 Englandの発症率はPEA群で15.4％、プラセボ群で44.9％であった（）。
11歳から15歳の小児を対象としたPEAの最後のプラセボ対照試験は、急性呼吸器感染症の発生率を調べるもので、1976年1月に実施されました。 457人の小児が参加し、2群に分けられたが、64人が脱落した。 PEA群では、169名の小児がPEA300mgを1日2回、6時間の間隔をあけて投与され、試験を完了しました。 プラセボ群では，224名の児童がPEA群と同様にプラセボ2錠を投与された。
試験前と8週間後に65％の児童で血液を採取した。 8週間後、PEAを投与された子どもたちは、対照群に比べ急性呼吸器感染症が15.7%減少しました。 11～13歳の子どもたちでは、その差はさらに顕著で、25.5％でした。 1972年から1977年にかけて、合計3627人の患者やボランティアが6種類のプラセボ対照二重盲検試験を行い、そのうち1937人が最大1800mg/日のPEAを投与されました。 関連する副作用は報告されておらず、特にインフルエンザの流行期に行われた試験では、治療効果だけでなく予防効果も確認された。 小児を対象とした最後の試験は、試験期間中にインフルエンザの流行がなかったため、有意な結果は得られなかった
6. PEA：抗炎症作用とPPAR-Alphaアゴニズムと他のターゲットを介したその作用機構
10 年以来、NAEは飽和脂肪アミド（PEAなど）およびポリ不飽和形態として、多くの異なる受容体を介して、多くの自己免疫疾患の免疫反応の調節に重要な生理的役割を果たすことが発見された。 例えば、セリアック病は、小麦に含まれるグルテンタンパク質であるグリアジンに対する反応によって引き起こされる小腸の自己免疫疾患である。 おそらく、エンドカンナビノイドは、ここで重要な調節の役割を担っているのだろう。 セリアック病のアナンダミドとPEAの濃度は、CB1受容体の数と同様に、活動期に著しく上昇した（それぞれ100％と90％）。 グルテンフリー食で寛解すると、その濃度は正常値に戻った。 これは明らかに自己修復機構の活性化と解釈できる。
アナンダミドの抗炎症および親アポトーシス活性に関する優れた研究では、腫瘍壊死因子-αによるNF-κB活性化を阻害することが示された。 アナンダミドのNF-κB阻害活性は、CB1およびCB2とは無関係であった。 構造活性相関から、脂肪酸アシル基が飽和のアナログは不飽和のアナログよりも活性が高いことが示された。 PEAのような飽和アシルエタノールアミドは、自己免疫疾患における慢性炎症を修飾する新たな機会を提供するものです。 しかし、ノーベル賞受賞者のリタ・レヴィ・モンタルチーニ教授が1993年に発表した論文により、PEAの抗炎症作用や鎮痛作用に関する新たな知見が得られ、PEAの作用機序に新たな関心が寄せられるようになったのです。 その後、PEAは炎症、神経炎症、神経毒性、慢性疼痛などの多くの動物モデルで有効であることが明らかになった。 Levi-Montalciniは、肥満細胞のような非神経細胞の活性化を介して、炎症カスケードの活性化の重要性を強調した。 PEAは、マスト細胞の移動と脱顆粒を抑制し、これらの細胞の病的な過剰活性化を抑制する。 マスト細胞は、PEAの影響により、活性化された免疫型から静止型へと表現型が変化する。 PEAはさらに、炎症性酵素、シクロオキシゲナーゼ、内皮、および誘導性一酸化窒素合成酵素の活性を低下させる。 PEAは、カンナビノイド受容体GPR55、GPR119、バニロイド受容体TRPV1、核内ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体α（PPAR-α）への親和性など、他の多くの薬理・生理学的特性を有している。 これらは、おそらく免疫病理学に関連する PEA の最も関連性の高い作用機序であると考えられます。
7 PEAの代謝
7.1. 合成
体内でPEAはパルミチン酸（C16:0）から合成されますが、これは動物に最も多い脂肪酸で、通常の脂肪酸合成の産物となります。 パルミチン酸は、パーム油、肉類、チーズ、バター、乳製品など多くの食品にも含まれています。 PEAの合成は、様々な種類の細胞の膜で行われ、異なるステップと部分的に並行した経路が含まれます。 最もよく研究されている経路は、N-アシルホスファチジルエタノールアミン（NAPE）に属するN-パルミトイル-ホスファチジル-エタノールを経由する経路である。 NAPEは一般にリン脂質膜に存在し、安定な前駆体として機能し、それぞれのNAEの源となる。 パルミチン酸はホスファチジルコリンのようなドナーリン脂質のsn-1位から取り込まれ、エタノールアミンリン脂質、例えばホスファチジルエタノールアミンに転移するが、これはCa2+依存性のN-アシルトランスフェラーゼによって触媒される . 次に、NAPE加水分解ホスホリパーゼD（NAPE-PLD）により遊離のPEAが生成される可能性がある。 しかし、最近の研究では、NAPEからNAEを形成するNAPE-PLDに依存しない多段階の経路の存在も示されている。
別の経路としては、N-アシル化プラズマローゲン型エタノールアミンリン脂質（N-アシル-プラスメニルエタノールアミン）から、NAPE-PLD依存性および独立性の両方の経路を経てNAEが形成されることが知られている . 一般に、NAEs の組織パターンは、リン脂質膜中の前駆体脂肪酸の局所的な利用可能性を反映すると考えられており、特に食事に関連したものである . しかし、PEA の場合、小腸で食事性脂肪が PEA や他の NAE のレベルを低下させることを除けば、組織レベルは食事性脂肪酸の摂取量の変動にほとんど影響されないようである … いくつかの研究では、炎症時に遊離PEAの濃度が上昇することが示されている。 組織および血漿中のPEAの濃度は、様々な論文で発表されており、最近では.NETのレビューでも紹介されている。 ヒトでは、PEAの血漿濃度は日中にかなりの変動があります.
7.2. 分解
他のNEAsと同様に、内因性PEAは必要に応じて生成され、局所的に作用する。 組織レベルは、合成と分解の間のバランスを通じて厳密に制御されています。 主な分解酵素は、小胞体に局在する脂肪酸アミドヒドロラーゼ（FAAH、現在はFAAH-1としても知られている）である。 2番目のFAAH酵素は現在FAAH-2と呼ばれ、細胞質脂質滴に存在することがヒトで発見された。 最近、第三のNAE加水分解酵素であるN-アシルエタノールアミン加水分解酸アミダーゼ（NAAA）が同定された。 細胞質では脂肪酸結合タンパク質や熱ショックタンパク質がPEAの分解酵素への運搬役になっていると考えられる。
8. PEAの抗インフルエンザ作用 炎症性サイトカインの減少
インフルエンザウイルスに感染すると、免疫系は多くのサイトカインパターンの産生を増加させることで反応する。 あるパターンは炎症性反応に関連し、別のパターンは抗ウイルス性反応に関連する。 強毒性インフルエンザウイルスの感染と異常で過剰なサイトカイン産生は、罹患率と死亡率の上昇に関連している。 インフルエンザ感染時には、腫瘍壊死因子（TNF）-α、インターロイキン（IL-）1、IL-6、IL-10などの炎症性サイトカインの産生が増加することが特徴的である。 より強毒なウイルスは、炎症性サイトカインの急速かつ持続的な誘導を伴い、このような宿主応答の早期調節不全は、感染の重症化と転帰に寄与すると考えられている。 したがって、炎症性サイトカインの産生の増加、すなわち高サイトカイン血症は、インフルエンザウイルスに感染した患者の疾患進行と死亡に明らかに関与している . 最近、A（H1N1）患者の血清IL-6とIL-10のレベルが非常に高く、病気の進行につながる可能性があることが証明されました。
したがって、炎症性サイトカインの過活動および非機能的な過剰誘導は、症状において重要な役割を果たし、罹患率と死亡率の増加をもたらす可能性があります。 PEAの抗炎症作用は広く知られており、現在までに60以上のPubMedインデックス付き論文がPEAのこの特性について論じています。 TNF-αの分泌を抑制する作用は十分に証明されている。 しかし、PEAはインターロイキンに対してより広い調節効果を持っています。 例えば、最近、PEAは腸の傷害と炎症の程度を著しく減少させ、炎症性サイトカイン産生（TNF-α、IL-1β）、接着分子（ICAM-1、P-セレクチン）発現、NF-κB発現を阻害することが示された . また、PEAは、インターロイキン-カスケードの強い増強によって特徴づけられる病的状態である虚血再灌流障害によって引き起こされる炎症を有意に減少させる。 PEAは多くの炎症性サイトカインを減少させるので、これがPEAで治療した人のインフルエンザや風邪の症状が減少した理由である可能性が非常に高いです
9. 結論と治療の観点
PEAの生理学的特性とその薬理学的および治療的プロファイルを記述する350以上の論文が過去50年間にPubMedで参照されています。 PEAは、PPARα、TRPV1、GPR-55などのオーファン受容体など、幅広い生物学的標的および標的分子を有している。
抗炎症剤としてのPEAの役割、インフルエンザや風邪の治療薬としてのPEAの役割について、これらの適応症における治療の有効性と安全性が示された、約4000人の患者やボランティアによる6つの臨床試験について解説したレビュー。 さらに、1971年から1980年にかけて呼吸器の炎症とインフルエンザに焦点が当てられて以来、PEAは、中枢および末梢神経障害性疼痛、変形性関節症の痛み、外傷性脳損傷、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、過敏性腸疾患、間質性膀胱炎、その他の内臓痛状態といった多くの他の適応症についても、非常に多くの動物モデルにおいて幅広く試験されてきた。 一貫して、有効な投与量の範囲は、10〜30mg PEA/kg体重です。 20世紀90年代のLevi-Montalciniの研究以来、慢性疼痛に関する約40件の臨床試験の結果が報告されている。 しかし、これらの結果の大部分は、イタリアとスペインの医学雑誌で報告されたものである。 2008年以降、英語文献で報告される臨床データが増え、坐骨神経痛や関連する神経障害性疼痛疾患などの適応症での使用が支持される結果となりました。 現在、炎症性腸疾患、脊髄疾患における中枢神経障害性疼痛、緑内障や網膜変性疾患などの眼疾患、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病などの様々な疾患において、PEAが保護および修復の調節脂質前駆体として基本的役割を果たすことが明らかになり、その臨床的役割がさらに評価されているところである。
インフルエンザや風邪における6つの臨床試験の結果を考えると、オセルタミビルやザナミビルの有効性と安全性に対する深刻な批判がある中で、PEAは、その証明された有効性と、さらに重要なことに、非常に穏やかな副作用プロファイルから、インフルエンザや呼吸器感染に対する新しい治療手段として臨床家によって再検討されるべきであると思われます。 さらに、oseltamivirとzanamivirは耐性を誘発することが知られていますが、PEAはその作用機序から耐性を誘発する可能性は極めて低いと考えられます。 最後に，PEAの適用が容易であることから，インフルエンザが流行した場合，特に循環する株とWHOの勧告との間にミスマッチが生じた場合に，迅速な治療の回答を用意することが可能である。