Clinical Studies using the Combination Therapy for Edema Management
前述のように、ネフローゼ症候群患者の浮腫の改善には、利尿剤に加えてアルブミンが使用されています 。 しかし、すべての患者さんで浮腫の改善が認められたわけではありません。 また、前述のように、利尿剤単独で浮腫の改善が認められないのは、利尿剤抵抗性に起因するとされている。 これらのことから、井上らは、アンアルブミン血症ラットと低アルブミン血症患者を対象に併用療法の有効性を検討した。 その結果、フロセミドと等モル量のアルブミンを併用すると、フロセミドまたはアルブミン単独に比べ、無アルブミン血症ラットの尿量が有意に増加することが明らかになった。 一方、フロセミドを単独で投与した場合、正常ラットと比較して、無アルブミン血症ラットではフロセミドの分画排泄量が有意に少なく、フロセミドが各組織に拡散していることが示唆された。 また、肝硬変や慢性腎不全などさまざまな原因で低アルブミン血症となったヒトでも、井上らにより同様の結果が報告されています。 アルブミンとフロセミドの併用は、フロセミドまたはアルブミン単独と比較して、31～245mL/hの尿量増加をもたらした。 効果は投与後1時間で最大となり、その後は減少した。 アルブミンを投与することにより、フロセミドとアルブミンが結合し、近位尿細管に送られ、尿細管内腔にフロセミドが分泌されることが示唆されました。 Mattanaらによる症例報告では、ネフローゼ症候群および慢性腎不全の患者において、アルブミンとフロセミドの併用により利尿・ナトリウム排泄が認められたものの、上部消化管出血により死亡したことが報告されています。 7091>
Baddingtonらは利尿剤抵抗性のネフローゼ症候群患者5名を対象に、アルブミンとフロセミドの併用により1週間持続的な利尿、ナトリウム利尿、体重減少が得られたと報告した。 治療前に悪化していた血清クレアチニン値は併用療法後に改善した。 これらの研究者は、併用療法が利尿剤抵抗性の患者の浮腫を改善することを示唆している。
1995年にAkcicekらは、同じ患者においてフロセミドとアルブミンの効果を比較した最初の対照試験を報告した。 ネフローゼ症候群で肉眼的に明らかな臨床的浮腫を有する患者8名を対象に、アルブミン単独、フロセミド単独、フロセミド・アルブミン併用の3種類の治療を行った。 臨床的エンドポイントは、治療前、18時間後、24時間後の尿量およびナトリウムとカリウムの排泄量とした。 この研究では、フロセミドとアルブミンの併用による効果は認められませんでした。
1999年、Fliser et al. は、ネフローゼ患者9名を対象に、フロセミドとアルブミンの併用、フロセミド、アルブミン単独の効果を、尿量、尿中ナトリウム、尿中塩素、血清アルブミン、心房性ナトリウム利尿因子（ANP）、平均動脈圧（MAP）、糸球体ろ過速度（GFR）、有効腎血流（ERPF）に関して比較検討した。 その結果、フロセミドまたはアルブミン単独と比較して、アルブミンとフロセミドの両方を注入した場合、注入後8時間および24時間の尿量、ナトリウム排泄量、塩素排泄量が増加することが示された。 また、ANPとERPFの両方が増加したことから、併用療法はフロセミドまたはアルブミン単独投与よりも優れていることが示唆された。
2001年にNaらは、ネフローゼ患者7人を対象に、フロセミド単独に対するアルブミンおよびフロセミドの効果を検討した。 フロセミドの60分前にアルブミンを投与した。 臨床的評価項目は、24時間後の尿量、尿中ナトリウムおよび塩化物、オスモラルおよび自由水クリアランスとした。結果は、ファーマコキネティックデータ（総血漿クリアランス、分布容積、消失半減期、尿中フロセミド排泄量）に外挿した。 7091>
2011年にGhafariらが、腎機能が正常と報告されているネフローゼ患者10名を対象とした研究を発表しました。 治療グループは、アルブミン単独、フロセミド単独、フロセミド-アルブミン複合体でした。 2012年、Phakdeekitcharownらは、低アルブミン血症の慢性腎臓病患者24名を対象に、フロセミドとアルブミンの併用とフロセミドの併用の効果を比較検討しました。 フロセミドの最大投与量以下（40mg）が使用されました。 尿量、尿中ナトリウム、尿中カリウム、血圧、計算GFR、血清アルブミンを臨床的エンドポイントとし、投与後6時間および24時間後に測定された。 その結果、アルブミンとフロセミドの併用は、フロセミド単独に対して短期間（6時間）で利尿・ナトリウム排泄の両面で有効であることが示されました。 さらに彼らは、低アルブミン血症の患者において、アルブミンがフロセミドの作用部位への運搬を助け、腎血流を増加させるという仮説と一致すると述べています。
また、ネフローゼ症候群の子どもを対象にアルブミンとフロセミドの併用効果について検討されました。 Weissらによる初期の報告では、24人のネフローゼ症候群の小児において、アルブミンとフロセミドの併用による体重減少が証明されています。
この研究では、アルブミンまたはフロセミドのいずれかの点滴が併用療法と比較されました。 続いて、HawsとBaumが21人の小児を対象に行った研究である。 各患者は1回の入院で平均5回の輸液を受けた。 併用療法は1回の輸液で平均1.2％の体重減少をもたらし、1回の入院で合計6％の体重減少をもたらしたことが示唆された。 興味深いことに、体重減少は、蛋白尿が改善した子供たちでは持続したが、蛋白尿がある子供たちでは体重減少が維持されなかった。 したがって、この研究は、アルブミンとフロセミドの併用療法は、ネフローゼ症候群が寛解している患者にのみ有効であることを示唆している。
Bircanらによる別の研究では、minimal change diseaseに続発するネフローゼ症候群の子ども14人が調査された。 併用療法により、投与1時間後と24時間後に体重、腹囲、浮腫の減少がみられた。 7091>
別の研究では、Dharmarajらは、ネフローゼ症候群と難治性浮腫の小児16人を、併用療法またはフロセミド単独のいずれかを投与する無作為クロスオーバー試験で評価した。 輸液後3、6、12、24時間後に尿量、尿中ナトリウム、尿中塩素、尿中カリウム、尿中浸透圧、自由水クリアランスが測定された。 この研究の結果から、併用療法は短期的に利尿・ナトリウム排泄に良い影響を与えることが示唆された。
上記の研究はいずれもアルブミンとフロセミドの併用療法に一過性の有益性を示唆しているが、カプールらの報告では利尿剤（フロセミドとスピロノラクトンの併用）単独療法と比較して併用療法の効果を認めていない。 表1
ネフローゼ症候群患者におけるフロセミドとアルブミンの使用を評価した臨床試験
| 試験 | デザイン | 件数 | No. 患者数 | 平均年齢（歳） | 疾患 | 血清アルブミン（g/dL） | 血清Cr（mg/dL） | フロセミド（フル） | Furosemide（Fu） | 疾患別ヒトアルブミン（A）投与量 | 結果 * | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 大人 | |||||||||||||||
| Eadington et al. | 観察的 | 5 | 55.4 | ネフローゼ症候群（NS） | 1.5-2.6 | 2.86 | NR | ||||||||
| Akcicek et al. | RCT, crossover | 8 | ネフローゼ症候群（NS） | 1.1-2.2 | 1.2-2.0 | NR | 8 | 8 | NR | 8 | 8 | 8 | 84 | Fu：総量220mg（ボーラス60mg＋40mg/h×4h） A：0.5mg/kg×4h |
F単独に比べF-A併用は効果増強なし |
| Fliserら(1993)、「Fu-A併用はF単独に比べ効果増強なし。 | RCT、クロスオーバー | 9 | 生検確定腎疾患 | 3.0 +/- 2.3 | 1例以外すべて< 1.3 (NR) | Fu: 60 mg A: 20% soln 200 mL Fu: 60 mg A: 200 mL |
生検確定腎疾患 | NR: 3.0 +/- 3.3 | F-Aで8時間尿量、UNa、UCl、Ualbがどちらかの単独投与と比較して増加 | ||||||
| Na et al. | RCT、クロスオーバー | 7 | 生検で証明された腎臓病のNS | 1.7 +/- 0.0.2 | 1.6 ± 0.8 | Fu: 160 mg A: 20% soln 100 mL |
F-A 複合体は利尿作用を増強したがナトリウム利尿はしなかった | ||||||||
| Ghafariら(1992)は、Fu-A複合体は利尿作用を増強したがナトリウム利尿はせず、ナトリウム利尿はしなかった | Fu-A 複合体は、ナトリウム利尿作用を増強したがナトリウム利尿はせず、ナトリウム利尿はしなかった。 | RCT、クロスオーバー | 10 | NR | NS | NR (<3.5） | NR（「腎機能正常」と記載） | Fu: 2mg/kg/TDS A: 0.5g/kg/TDS |
24時間尿量、FeNa、尿ナトリウムがいずれかの単独と比較してF-Aの増加 | ||||||
| Phakdeekitcharoen et al. | RCT, crossover | 66.4 ± 12.8 | Hypoalbu-minemia and CKD (GFR <60 mL/min) | 3.0 ± 3.0 ± 3.0 | RCT, cross-over | 24 | 66.4 ± 12.8 | 2.2 ± 0.8 | Fu: 40 mg A: 20% soln. |
F-A併用はF単独に比べ短期（<6時間）利尿、ナトリウム利尿効果が優れていた | |||||
| Children | |||||||||||||||
| Weissら(1994)は、F-A併用による利尿、ナトリウム利尿効果を検討した。 | コホート | 24 | NA | NS | 1.8 ± 0.3 | NA | Fu:1-2 mg/kg A:～1 g/kg |
体重減少（フロセミドまたはアルブミン単独と比較せず） | |||||||
| Haws and Baum | Retrospective | 21 | 5.5 ± 0.3 | Fu:1.0 mg/kg | NA:3.0 ± 0.35 | Primary glomeular diseases | 1.6 ± 0.2 | 0.7 ± 0.1 | body weight loss of 1.5 mg/kg | Baum: 25% | Baum: 1.5 ± 0.2 | 1.6 ± 1.0 | D: 1.5 ± 0.1 | ||
| Bircan et al. | Prospective | 6.57 ± 2.25 | Minimal change disease | 1.74 | NR | 体重および腹囲減少 | |||||||||
| Dharmarajy et al. | 無作為化クロスオーバー試験 | 16 | 3-18 | NS | 1.3 g/dL | 0.6 mg/dL | Fu: 2 mg/kg followed by 0.6 mg/dL | Fu: 2 mg/kg followed by 0.1 mg/dL | Dharmarajy et al.3 mg/kgを24時間投与 A：1 g/kg 20% soln |
利尿、ナトリウム利尿ともに改善 | |||||
RCT-randomized control trial; NA-not available; NR-not reported; TDS-total dissolved solids; *は統計的に有意な所見（p< 0.）を表します。05).