THE RELATIONSHIP BETWEEN BASIC SCIENCE AND DISEASE PREVENTION AND TREATMENT
パーキンソン病（PD）の症状別治療の開発は、共通の臨床問題への解決策の模索がいかに基礎科学を刺激し、その結果、臨床解決策の探索に役立つかという最も有名な例の1つでしょう。 ある時は意図的な対話の物語であり、またある時はセレンディピティな目的の交差の物語である。 PDの臨床的記述は、1800年代にかけて改良と増強が行われた。 1900年代初頭には、病理学的な説明がなされるようになりました。 しかし、1800年代後半から1900年代前半にかけて神経科学の基礎となる神経回路と結合性に関する概念が、これらの臨床病理学的観察と並置されるまでは、脳部位間の神経信号の遮断という考えは、臨床症状の説明の中に入ってこなかったのである。 それでも、ベラドンナなどの抗コリン剤が振戦を鎮めること、抗コリン剤のヒヨスチアミンとドパミン剤のエルゴットの粉末がPD患者の症状を抑えることは経験的になされたことであり、コリン作動性回路とドパミン作動性回路のバランスを保つという概念が発展するのは、ずっと後のことである7）。
CNS機能が正常な場合、相反する神経伝達物質の力が恒常的な運動制御を確保するというこの科学的な基本概念は、PDに対するドーパミン作動性治療と抗コリン性治療をさらに追及することにつながった。 ドーパミンが単なるノルエピネフリンの前駆体ではなく、それ自体が神経伝達物質であるという認識8と、ドーパミンレベルが基底核で特に高いという発見が、PD患者の黒質におけるドーパミン欠乏9の同定に続きました。 その後、基礎研究により、ドーパではなくl-ドーパをCNSに運ぶ輸送システム、末梢でl-ドーパをドーパミンに変換する酵素、運動制御に対するセロトニン作動性、アデノシン作動性、GABA作動性およびグルタミン酸作動性伝達の調節作用、CNSにおけるカテコールアミンのシナプス再循環が明らかにされた。 これらの研究により、PDの対症療法における生物学的利用能と有効性が向上し、副作用が軽減されました。 現在の基礎研究室での研究は、内因性および環境的なPDの発症要因の解明と、リスクを抱える人々に対する予防戦略の開発につながることが期待されている。 その場合、基礎科学の発見は、ヒトの疾病の理解と治療の探求から発展するというよりも、むしろ推進することができる。 最近の例では、RNAが、ゲノム物質を細胞内タンパク質に変換する中間体という従来の役割以外にも、多くの機能を担っていることが発見されました。 1970年代後半、RNAは頻繁に、そして様々にスプライシングされ、ゲノムの転写セグメントの間にはイントロンと呼ばれるセグメントがあることが発見された。 1980年代には、RNAを酵素として理解するようになり13 、1990年代には、RNAを転写および翻訳の調節因子として理解するようになった14 。さらに最近の基礎研究では、異常なRNAや過剰なRNAが細胞毒性を持つことが明らかになった15 。
このような背景のもと、神経系のいくつかの疾患は、多数のトリヌクレオチド反復を含む DNA ストレッチと関連しているという新しい知識を得て、以前は不可解だった疾患が、RNA の毒性または制御異常と関連していることが発見されはじめました。 1型筋強直性ジストロフィーや8型脊髄小脳失調症は、毒性RNAが関与している。 また、核と細胞質間のRNAシャトリング、翻訳とシナプスタンパク質合成の制御に必要なRNA結合タンパク質の欠損が、脆弱性X精神遅滞症候群の症状の原因であると考えられている16。逆に、翻訳を妨害することが示された二本鎖RNAは、正常タンパク質の過剰生産または毒性タンパク質の生成を伴う疾患の治療薬として提案されている17。 これらの疾患の臨床的記述から発症メカニズムとしてのトリヌクレオチド・リピートの発見までの約90年間は、ショウジョウバエ、線虫、実験用マウスなど多様な生物における正常機能のメカニズムの発見のみを目的とした基礎科学の30〜40年と並行するものであった18。 当時は、知識のための知識のみを目的としていたようですが、このような基礎科学の探究がなければ、遺伝子から生成されるタンパク質ではなく RNA が、遺伝子異常の臨床病理の原因となりうるとは誰も想像しなかったことでしょう。 p75 ニューロトロフィン受容体 (p75NTR) の初期の研究では、p75NTR の独立したシグナル伝達活性は、アポトーシスのプロセスによって細胞死を誘導するものであることが特徴づけられた。 しかし、脳の発達に伴い、その発現は次第に制限されるようになります。 成体脳に低酸素虚血障害が起こると、p75NTRは再び発現するようになります20。このときに起こる細胞死はp75NTRに依存すると考えられ、p75NTRのダウンレギュレーションは低酸素虚血障害関連の神経細胞死の抑制に寄与することが実証されています21。
p75NTR は胚性末梢神経細胞にも発現しており、神経芽腫のような神経細胞から発生する腫瘍でもその発現が認められています22。したがって、p75NTR アゴニストリガンドを用いて神経芽腫細胞の死を誘導することが提案されています23、24。 しかし、他の研究25,26は、p75NTRシグナルが神経芽腫細胞に対して様々な致死性または保護性を示すことを示している。 ある細胞や環境における p75NTR の機能を予測するには、この受容体によって引き起こされる多くのシグナル伝達経路のうち、どの経路がその場合に関連しているのかを知る必要があります。 さらに、1つの腫瘍内でも、p75NTRの発現と機能は細胞によって異なる可能性が高い。 明らかに、 p75NTR は神経芽腫の治療標的として最も扱いやすいものではありません。 しかし、p75NTRを発現する神経芽腫細胞としない神経芽腫細胞の研究27,28の過程で、p75NTRの発現が、家族性アルツハイマー変異プレセニリンを発現するマウスの脳で濃度の変化を示すのと同じ一連の細胞タンパク質の濃度の変化に関連していることが注目されました
これは一見無関係な病気と動物モデル系における完全に予想外の所見でした。 p75NTRは神経芽腫とアルツハイマー病の両方に関連する可能性があるのでしょうか。 その答えは、神経芽腫細胞における p75NTR の生死を分ける意思決定活性には、γセクレターゼ クラスの酵素のいずれかによる p75NTR 分子の切断が必要であることを理解することで得られました。 プレセニリンもそのような酵素の一つである。 プレセニリンは、p75NTRを切断することによって、部分的に細胞機能に影響を与えるため、プレセニリンの活性を変異させることによって、その基質であるp75NTRの発現を変化させると、多くの細胞内タンパク質の発現に同じ影響を与える。 プレセニリンと p75NTR は、同じ細胞内シグナル伝達経路の連続した構成要素である27
なぜこれが重要なのでしょうか。 これを知ることは、このシグナル伝達経路に両疾患の治療標的が存在する可能性を示唆する。 例えば、p75NTR の発現を変えたり、プレセニリンを変異させたりすると、コレステロールの生合成に関わる 5 つの主要な酵素の発現が変化する。 神経芽腫細胞の化学療法に対するスタチンの効果や、アルツハイマー病の治療におけるスタチンの役割は、このメカニズム観察の重要性を強調するものである。 さらに、基礎研究によって、p75NTRはプレセニリンの唯一の標的ではなく、プレセニリンは神経系における唯一のγセクレターゼでもないことが明らかになった。31
研究所から臨床への道は、直線的でも予測可能でもない。 臨床的な進歩は、双方向の情報交換や、ある疾患の研究から得られた知見を別の疾患の治療に利用することで得られている
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