DISCUSSION
この二重盲検プラセボ対照臨床試験は、不眠症の治療におけるマグネシウムの相互依存的役割を調査し、マグネシウム補給により、原発性不眠症を経験する高齢者において、不眠の自覚・客観指標がプラセボ治療よりも大幅に改善することを示した著者らが知る初めての研究である。 不眠症は後期高齢者に多く、放置すると個人と社会に臨床的、経済的、人的影響を及ぼす可能性があるため、高齢者の原発性不眠症におけるこのサプリメントの利点は、臨床的に重要であると思われる
マグネシウムは、人間の数百の生理的プロセスに不可欠な元素である。 当然のことながら、マグネシウムの不十分な摂取は、睡眠障害を含む様々な健康上の有害な結果と関連している。 マグネシウムの生理的役割とその証明されたまたは潜在的な利益にもかかわらず、疫学的調査は、マグネシウムの食事摂取量が様々な集団で不十分であることを示している。 マグネシウムの摂取量が推奨量を下回っているという知見は、集団におけるマグネシウムの状態の妥当性の問題を提起している。 しかし、イランにおけるマグネシウムの状態、特に高齢者層におけるマグネシウムの状態については、ほとんど知られていない。 イランでは、1999年から2001年にかけて、食事性マグネシウムの摂取量に関する唯一の綿密な集団ベースの調査が行われた（Tehran Lipid and Glucose Studyの枠内で）。 その調査の分析で顕著だったのは、参加者の平均マグネシウム摂取量の低さであった。 前述の調査では、95％の被験者がマグネシウムの必要量（137±28mg/日）を満たしていなかった。 高齢者などの一部の集団は、参照群に比べてマグネシウム摂取量が特に少なく、加齢はマグネシウム不足の大きなリスク要因である。 食習慣、栄養摂取量、加齢のプロセスは相互に関連しており、高齢者では特に重要である。 高齢になると、マグネシウムの状態には多くの変化が生じる。 体内で最も重要なマグネシウム源である骨量の減少により、マグネシウムの総量は減少する。 また、マグネシウム源を利用できないことや、加工食品を多く摂取し、全粒粉や緑葉野菜を少なく摂取する傾向があることから、マグネシウムの摂取量が減少する可能性があります。 加齢に伴うマグネシウム代謝の変化としては、腸管への取り込みの減少、尿や便への排泄の増加、薬物によるものがあります。 一方、加齢に伴うマグネシウム不足には、マグネシウム摂取量の減少が最も重要な役割を担っているようです。 ナッツ類、種子類、豆類、全粒穀物、魚介類は、食事で摂取できるマグネシウムの最良の供給源です。 上記の食品に加え、濃い緑色の葉野菜もマグネシウムの良い供給源となります。 いくつかの研究では、食生活に対する加齢の影響は、機能障害や咀嚼障害に起因する可能性が示唆されています。 機能的能力の低下は、食品の選択に大きな影響を与え、その結果、高齢者における栄養摂取量、特に食事由来のマグネシウムの摂取量に影響を与える可能性がある。 高齢者は異なる食品を選択しており、高齢者は加齢過程でしばしば生じる機能的困難に食生活を合わせる傾向があることが示唆された。 これらの要因により、高齢者は単調でエネルギー制限のある食事になり、栄養素の摂取不足になりやすい。
高齢者のマグネシウムの状態を評価した十分な規模の疫学研究の数は限られており、高齢者のサブグループにおけるマグネシウム摂取について特定の推奨を行うことは困難である。 しかし、これまでの研究結果を見直すと、潜在的な身体的・機能的問題の治療、ナッツ、種子、豆、全粒穀物、濃い緑の葉野菜などのマグネシウム源の消費を増やし、食事の質に関連する食事の多様性を高め、適切なエネルギーバランスを保つ食事の中で、必要に応じてマグネシウムを補給することが、この集団が要求を満たす上で良い推奨となるかもしれないことを示唆している。
本研究の結果、ST（P = 0.002）とSE（P = 0.03）は増加し、SOL（P = 0.02）は減少し、いずれも有意であった。 しかし，TST（P＝0.37），EMA（P＝0.08）は有意な差を示さなかった。 また、ISI質問票から得られたISI（P = 0.006）は、有意に減少していた。 睡眠調節におけるマグネシウムの役割に関する本研究の結果は、マグネシウム補給と乳児のREM、筋緊張、粗大体動の間に関連があることを示したDralle and Bodekerの研究と一致している。 DralleとBodekerの結果では、血清マグネシウム値と活動的な睡眠、同様に血清マグネシウム値と静かな睡眠との間に関連があることも示唆された。 彼らの研究では、マグネシウムの補給は、静かな睡眠を増加させ、活発な睡眠を減少させた。 また、Mg2+補給の最も重要な効果は、ノンラピッドアイムーブメント（NREM）中のスピンドルパワーの増加と第3睡眠サイクルにおけるデルタパワーの変化であるというMurck and Steigerの研究結果とも一致するものであった。 Heldらは、高齢者の睡眠脳波、血漿ACTH、コルチゾール、AVP、レニン、アンジオテンシンII、アルドステロンに対するマグネシウム補給効果を分析するために行った研究で、健康な高齢者における最も重要なMg2+補給効果は短波睡眠（SWS）の増加であることを明らかにした。 また、本研究の結果は、メラトニン、マグネシウム、亜鉛の複合補給の効果を調べたRondanelliらの研究とも一致しており、補給によりプラセボと比較してPittsburgアンケートの総スコアが向上し、睡眠による身体活動の回復能力に有益な効果があることが示唆されました。サプリメント群ではSEが0.63から0.73に上昇したことから、各人のTSTに変化がなくても、STと睡眠の適切さが同じ範囲であれば、日常活動による疲労を取り除き、睡眠による身体機能の回復のためにTSTを上げる必要はないと結論づけられる＜8233＞＜6206＞本研究では、血清マグネシウム値はサプリメント群で増加する傾向にあったが（P = 0.06）、両群間の差異は試験終了時にわずかに有意だっただけだった。 本研究では、マグネシウムの状態評価に、血清マグネシウム濃度の測定を用いた。 マグネシウムの99％は骨・軟部組織に存在するため、臨床的にマグネシウムの状態を評価することは難しく、現在、臨床検査技師の課題となっている。 いくつかの研究の結果から、現在、血清マグネシウム分析は、マグネシウムのホメオスタシスの変化を特定する最も実用的で、身近で、迅速な方法であると思われる。 我々の研究で得られた結果は、高コレステロール血症患者における酸化マグネシウム1グラムの6週間の補給がLp（a）レベルに及ぼす影響を調査し、血清マグネシウムの増量に有意差を認めなかったHoogerbruggeらの研究と一致している。 また、Heldらは健常者12名にマグネシウムを補給した試験で、補給群に血清マグネシウムの増加傾向が認められたものの、両群間に有意差を認めなかった。 Rodriguezらの糖尿病高齢者のうつ病に対するマグネシウム補給の研究では、プラセボ群と比較して補給群の血清マグネシウム濃度に有意差が認められたと報告されています。 また、Haddadらの研究では、マグネシウムを静脈内投与した群では、プラセボ群に比べ、血清マグネシウムが有意に増加したことが報告されています。 Guerrero and Rodriguezは、高血圧糖尿病患者の血圧低下におけるマグネシウム補給の効果を検討した研究で、450mg/日の元素状マグネシウムを4ヶ月間補給したところ、介入群の血清マグネシウム濃度がプラセボ群と比較して徐々に上昇し、3ヶ月目に有意水準に到達したと報告しています。 この研究と我々の研究での血清マグネシウムの増加傾向を比較すると、我々の研究の期間が血清マグネシウムの変化の有意差を観察するのに不十分であった可能性がある。 本研究の結果、プラセボ群と比較して、実験群では食事性マグネシウムの補給により、血清レニン濃度が統計的に有意に上昇した（P < 0.001）ことが示された。 睡眠不足とHPA軸に関する情報は、科学的な文献ではほとんどありません。 血漿レニン濃度と異なる睡眠相の変化を同時に測定したところ、レニンとREM睡眠およびNREM睡眠との間に密接な関係があることが示唆された。 NREM睡眠は血漿レニン濃度の上昇に伴い発生するが、レニン濃度の低下はより軽い睡眠と同時に発生する。 自発的あるいは刺激的な覚醒は、血漿レニンの正常な上昇を停止させる結果となる。 したがって、レニン値をプロットすれば、睡眠相が正確にわかることになる。 睡眠サイクルが正常であれば、レニン値は一定の周期で変動するが、不完全な睡眠サイクルでは、レニンプロットはすべての構造的な睡眠障害を明らかにすることになる。 本研究の結果は、マグネシウムの補給がプラセボ群に比べ介入群で血清レニン濃度を有意に上昇させたHeldらの研究結果とも一致する。 この血清レニン増加のメカニズムとして、睡眠サイクルの変化、マグネシウムを含む電解質レベルの変化を通じてレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系の活性に影響を与える内分泌腺が提案された。 睡眠不足により、アンジオテンシンIIに対する感受性が低下するなど、特殊な調節経路に変化が生じることもある。 睡眠時間の増加は、腎臓におけるレニン放出の抑制機構をダウンレギュレートし、血清レニン値を上昇させる。 また、副腎皮質ではアルドステロンの放出が減少し、視床下部ではアンジオテンシンIIがHPA軸を抑制することがわかった。 本研究の結果は、Mg2+の補給が睡眠前半に有意なコルチゾール減少をもたらしたというHeldの研究結果と一致する。 しかし、Cinarらは、体重1kgあたり10mgのマグネシウムを1ヶ月間補給し、身体活動と関連づければ、個人の血清コルチゾールレベルの上昇を引き起こす可能性があると報告している。 この作用のメカニズムとして考えられるのは、マグネシウムのNMDA拮抗作用が、副腎皮質刺激ホルモン放出因子の活性を低下させ、その放出因子が骨膜下部の主毛細管網を通って前下垂体へ運ばれることにより前下垂体からの副腎皮質刺激ホルモンの分泌を減少させることである。 副腎皮質の細胞膜のアデニル・サイクラーゼの活性を低下させ、プロテイン
キナーゼAの活性を低下させ、コルチゾール合成の最初の反応であり制限反応であるコレステロールのプレグネノロンへの変換を低下させる。 これらの作用はすべて、NMDAに対するMg2+の拮抗作用と一致します。 NMDA拮抗作用のほかに、ATII拮抗作用やHPA系活性の減衰作用による血清コルチゾール濃度の低下などの内分泌作用がある。 しかし、Murck and Steigerの研究では、マグネシウムを補給しても血清コルチゾール濃度が低下しなかった。 この研究で使用した溶液には、グルコースの他にMg2+も含まれていた。 そのため、マグネシウムが原因なのか、それともグルコースが原因なのか、疑問が残ります。 内分泌系の変化については、低血糖によってACTHが増加することが知られている。 単離ラットの視床下部におけるACTHの放出ペプチドであるコルチコトロピン放出ホルモンの分泌は、5.5 mM以下のグルコースレベルで刺激されます。 このレベル以上では、その変化は小さく、有意ではない。 このように、グルコースが観察された効果に寄与している可能性は低いと思われるが、完全に否定することはできない。
我々の研究の結果、プラセボ群と比較して、実験群では食事性マグネシウム補給によって、血清メラトニン濃度が統計的に有意に増加した（P = 0.007）。 この結果は、硫酸マグネシウムを実験ラットに注射すると松果体からのメラトニン分泌が刺激され、有意に増加することを示唆したZhaoらの研究とも一致する。 また、マグネシウムの欠乏がラットの血漿メラトニンの減少をもたらすとしたBillyardの研究結果とも一致するものであった。 本研究では、マグネシウム欠乏の誘発が中程度であったため、この結果をヒトに拡張することが可能である（ヒトでは重度のマグネシウム欠乏はまれであるため）。 しかし、この研究では血漿メラトニンのみを測定したため、メラトニンの減少がメラトニンの合成の減少によるものか、破壊の増加によるものかは不明である。 一方、Murck and Steigerの研究結果では、マグネシウム補給によるコルチゾール、成長ホルモン、プロラクチン、メラトニンの分泌に変化は認められなかった
一般に、マグネシウム不足が概日周期、メラトニン減少、睡眠障害に影響することが研究により示されている。 MortonとJamesは、ラットのN-acetyltransferase（NAT）活性がマグネシウム注入後に上昇することを示唆した。 さらに、マグネシウムはin vitroで松果体のNAT活性を上昇させることから、体の他の場所ではなく、松果体が影響部位であることが示唆された。 これらの知見は、マグネシウムの欠乏がNAT活性の低下やメラトニン産生の低下に関与している可能性を示唆している。