Abstract
パーキンソン病（PD）の病因に遺伝的感受性が寄与していることを示す証拠が増えてきている。 SNCA遺伝子の遺伝的変異は，連鎖研究およびゲノムワイド関連研究によって十分に確立されている。 SNCAの一塩基多型（SNPs）とPDのリスク増加の正の相関が見出された。 しかし、PDの個々の形質や表現型におけるSNCAバリアントの役割は不明である。 ここでは、現在の文献をレビューし、14カ国で行われたSNCAバリアントとPDの感受性を調査した57件の研究を同定した。 環境因子、PDの病歴、臨床転帰、民族性などに基づいて考察した。 結論として、SNCA遺伝子内のSNPはPDへの感受性を修飾し、リスクの増加または減少につながる可能性がある。 いくつかのSNPsのリスク関連はサンプルによって異なっていた。 注目すべきは、南米やアフリカの集団における研究が見つからなかったことである。 運動症状や非運動症状といったPDの特定の臨床的側面に対するこれらの変異体の影響についてはほとんど情報がない。 同様に、SNCA SNPsと環境因子または疾患進行との相互作用の可能性に関する証拠も乏しい。 これらのデータの臨床的適用性を拡大するとともに，異なる民族的背景を持つ集団におけるSNCA SNPsの役割を調査する必要がある
1. はじめに
パーキンソン病（PD）は、運動機能障害を特徴とする神経変性疾患であるが、非運動障害も引き起こす 。 PDの病因は未だ不明であるが、遺伝要因と環境要因の相互作用が病気の発生に関与していることが示唆されている。 ゲノムワイド関連研究（GWAS）により、SNCA遺伝子の変異など、PDの感受性に寄与する多くの候補遺伝子の変異が同定されている . さらに、SNCAの特定の多型は散発性PDの主要な危険因子の一つである。
SNCA遺伝子はヒト第4染色体上に位置し、αシヌクレインというタンパク質をコードしている。 α-シヌクレインの生理的な機能は完全には解明されていない。 研究により、ドーパミン作動性ニューロンの神経伝達物質放出、シナプス機能、可塑性の調節において、α-シヌクレインが重要な役割を担っていることが示されています。 ドーパミン神経伝達への関与とレビー小体におけるαシヌクレインの優勢な存在は、このタンパク質がPDの病因と関係していることを示すものである。 さらに、遺伝学的なデータからも、この病気の発症過程におけるα-シヌクレインの役割は支持されています。 例えば、家族性PD（A53T、A30P、E46K、H50Q）や散発性PD（A18T、A29S）では、SNCA遺伝子座のミスセンス変異が同定されています。 さらに、SNCA遺伝子座の重複や三重性は家族性パーキンソン病を引き起こし、病気の重症度と相関する。
異なる集団で行われたケースコントロール研究における一塩基多型（SNP）分析では、いくつかのSNCA多型とPDのリスクの間に関連があることが示されている。 例えば、SNCAプロモーターに位置するジヌクレオチドリピートREP1（SNCA-REP1）および3′非翻訳領域（UTR）の変異が頻繁に調査されている。 これらの領域の変異は、転写因子の結合部位に干渉し、microRNAの標的部位を作成または破壊し、その結果、遺伝子発現を変化させることによってPDへの感受性を増加させる可能性がある。 さらに，遺伝的変異が臨床的表現型に及ぼす影響や，遺伝的基質と環境的基質の相互作用は十分に解明されていない。 理想的には、SNP研究から得られるデータは、病態生理学的経路に関する知識を向上させ、最適な治療プログラムの目標を定めるのに役立つだろう。 本総説は、異なる集団で行われた主なSNP関連研究を特定し、比較することを目的としている。 PDの危険因子としてのSNCA多型の役割と臨床転帰との関連について考察する
2 文献検索
関連データベースのPubMed/MedlineとScopusで、「多型」「αシヌクレイン」「SNCA遺伝子」「パーキンソン病」のキーワードを組み合わせて2016年7月までの研究を調査した。 以下の包括基準を満たす論文を選択した。 (a)英語で書かれた論文、(b)SNCA遺伝子のSNPsの調査について記述された論文、(c)アリルおよび遺伝子型の分布のデータが利用できる論文、(d)ヒトで行われた研究、(e)パーキンソン病と診断された参加者を含む研究、です。 57件の研究が選ばれ、レビューが実施された。 また、必ずしも選択基準に合致していないにもかかわらず、議論を深めるために、関連する他の論文も論文中に含めた。
各研究から、著者、発表年、研究対象者の国、患者数及び対照群、PDとのリスク関連、環境因子と臨床結果の調査などの情報が抽出された。 SNCA多型とPD感受性の関連は、多くの場合、患者と対照群におけるリスクアレルとリスク遺伝子型の頻度を比較することによって評価された。 オッズ比（OR）および信頼区間（95％CI）の値は、関連の特徴と有意性を示した（OR値が1より大きい場合はリスクの増加を、1より小さい場合はリスクの減少を示唆した）＜8420＞＜6193＞表1は、選択した57件の研究からの主要データをまとめたものである。 研究の大半は，白人及びアジア人集団で行われた。 研究は14カ国（メキシコ，中国，ロシア，ドイツ，台湾，米国，日本，スペイン，イタリア，アイルランド，オランダ，ノルウェー，オーストラリア，ギリシャ）で実施され，20カ国（メキシコ，中国，ロシア，ドイツ，台湾，米国，日本，スペイン，イタリア，ノルウェー，オランダ，セルビア，アイルランド，オーストラリア，フランス，ギリシャ，ポーランド，スウェーデン，イラン，オーストラリア）の患者を集めて行われた。 サンプルサイズは、PD群の91人から5302人まで様々であった。 PD発症時の平均年齢は45.2歳から68.2歳までと様々であった。
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| ID：識別、PD：パーキンソン病群、Ctr: 対照群、SD:標準偏差。 参加者の出身国は、New Zeeland、カナダ、イギリス、アメリカである。 参加者の出身国はオーストラリア、フランス、ドイツ、ギリシャ、アイルランド、イタリア、ノルウェー、ポーランド、スウェーデン、アメリカ。 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3. SNPs and the Risk for Parkinson’s Disease
GWASはPDに対する個人のリスクを修正する28の異なる遺伝子座を特定し、遺伝的要因がPDに対する責任の総変動の少なくとも4分の1に寄与していることを示唆している . 散発性PDの感受性を示す最も一貫した遺伝子はαシヌクレイン（SNCA）遺伝子と微小管関連タンパク質タウ（MAPT）遺伝子であり、これらはPDのリスクに対して独立または共同の効果を発揮することができる。 さらに、以前に常染色体型と関連した他の遺伝子（LRRK2、PARK16-18、GBA）の変異体もPDリスクとの関連を示している 。 選択された研究におけるオッズ比と信頼区間の値に基づくと、SNCA遺伝子の39種類のSNPがPD感受性に統計的に有意な影響を示した。 SNCA遺伝子内の調査頻度の高い6つのSNPの位置は図1に示されている。
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| SNP: single nucleotide polymorphismの略。 表1参照。 矢印はオッズ比と信頼区間の値から，各研究でSNPがPD感受性を増加（）または減少（↓）させたかを示す。 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
SNCA遺伝子における二つの主要な連鎖不平衡ブロックが提唱されている。 (1)プロモーター・エンハンサー領域からエクソン4まで伸びる5′ブロック、(2)イントロン4、3′UTR、遺伝子の3′末端領域を含む3′ブロック、である。 3′ブロックのSNPはPDとの関連をより明瞭に示していた。 異なる集団において3ブロックに存在する有意なマーカーが最も多いことは，5末端と比較して3末端に位置する変異体が大きな因果関係を持つことを示唆している．
SNCAプロモーター領域の多型マイクロサテライトREP1（D4S3481）は最も頻繁に調査される多型の一つであり、13の論文で危険因子として指摘されている。 REP1領域は、αシヌクレインタンパク質の発現制御に重要な役割を担っている。 REP1の変異は、SNCA遺伝子座で同定された唯一の推定機能的多型である。 REP1 SNPは、北米、ドイツ、ギリシャ、オランダのサンプルを用いた研究で見られたように、最長（263bp）および中間長（261bp）のアリルが通常PDのリスク上昇と関連するトライアルリック多型である。 2006年、5000人以上を対象としたメタアナリシスにより、263bpの対立遺伝子は症例で、259bpの対立遺伝子は対照群でより頻度が高い（PDのリスクが減少する）という強い証拠が示された。 5′領域の他の4つのSNP（rs2619362，rs2619363，rs2619364，rs2583988）は，北米とヨーロッパの集団におけるPDリスクの上昇に寄与した。
25個のイントロン変異がPD感受性に関連していたが，ヒトSNCAのこれらの変異の正確な機能はまだ不明である。 イントロン4のSNP rs2736990は，1つの研究を除いて最も頻度が高かった；このSNPは一貫してPDの危険因子であった 。 同様に、rs2572324、rs7684318、rs894278のSNPも散発性PDへの感受性を増加させた。 一方，イタリア，北米，アイルランドのサンプルでは，SNP rs356186でPDリスクの有意な減少が認められた。
最近，3末端付近に位置するSNPもPDの危険因子として同定されている。 3′領域では，rs356219，rs11931074，rs356165に焦点を当てた研究が大半であった。 中でもSNP rs356219は最も多く調査され、12の研究でPDの一貫した危険因子として際立っている。 3′領域の変異は、転写後制御のミスレギュレーションによりSNCAの発現を増加させる可能性がある。 3′非翻訳領域（UTR）には、2つのマイクロRNA（mir-7とmir-153）の標的結合部位があり、これらの領域の変化は、mRNAの安定性と翻訳に影響を与える可能性がある。 さらに、mir-7とmir-153は、ヒトの研究においてSNCA mRNAの発現と関連していた。 SNP rs356219は、ロシア、ドイツ、スペイン、日本、中国、米国、英国、オランダの患者を対象とした12の研究において、共通の感受性マーカーとして強固な関連を示していた。 同様に、SNP rs11931074は7つの研究でPDリスクの増加と有意な関連を示し、そのうちの4つは中国人サンプルで行われた。
ドイツ、アメリカ、中国、台湾、オランダでは、3UTRの変異rs356221、rs356165、rs356182もPDリスクの増加に大きく寄与している。 これらの知見は、PDの病因における転写後メカニズムの役割を補強するものである。 SNCA SNPsと環境要因の相互作用
PDの病因を理解する上で環境データは重要であるにもかかわらず、大半の研究ではSNCA SNPsと環境要因の関連性についての情報はほとんどない（表3）。
表3
PDの環境因子とSNCAのSNPの関連性.
散発性PDは遺伝リスク要因と環境リスク要因が複雑に相互作用した結果と考えられている. SNPの関連性. 職業的な農薬への曝露、農村生活、井戸水の飲用がPDのリスクを高めると報告されている 。 一方，喫煙やカフェイン摂取は保護因子として指摘されている。 さらに、一貫性はないが、PDリスクの低減は飲酒と関連していた 。 SNCA SNPと農薬への曝露、喫煙習慣、頭部外傷、コーヒーおよび飲酒との相互作用の可能性が、いくつかの研究で調査されている。 全体として、データはいくつかのペアワイズ交互作用を示したが、ボンフェローニ補正後では有意水準に達しなかった。 例えば、Miyakeら、Chungら、Gaoらは喫煙習慣がPDに対して有意な保護効果を有することを見出し、疫学的データを裏付けているが、SNPs rs356219およびrs356220と喫煙の間に有意な相互作用を見出したのは最初の研究のみである。
メタアナリシスにより、他の環境因子（農村生活、井戸水消費、農業、農薬使用）と比べて喫煙とPDリスク間の逆の関連はより一貫して強調されている。 この神経保護作用の背景にあるメカニズムの1つは、ドーパミンを選択的に代謝するアイソフォームであるモノアミン酸化酵素B（MAO B）の脳内レベルの低下であることが示唆されている。 この減少により、ドーパミンのレベルが向上し、過酸化水素の生成と酸化ストレス率が減少すると考えられる 。 別の説明としては、煙がチトクロームP-450酵素活性を誘導するというものがある。 この酵素は、抗精神病薬の代謝やMPTPなどの特定の環境毒素の解毒に関与している。 この点に関して、ヨーロッパ諸国で行われたケースコントロール研究では、タバコの煙に含まれる物質の脳内発現や代謝に関連する多型を調査し、チトクロームP-450酵素ファミリー遺伝子（GSTM1、GSTP1、NAT2）のSNPsが有意に相互作用することが確認されています。 しかし、SNCA遺伝子型とタバコ喫煙の生物学的相互作用を説明するメカニズムについては情報がない 5. SNCA SNPs and PD Clinical Outcomes InteractionsPDの表現型変動に対する多型の影響は依然として不明である。 実際，病歴や臨床転帰など，疾患の特定の側面との関連を具体的に調べた研究はほとんどない（表4）。
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の低血糖のリスクを増加させている。 使用した質問票 Unified Parkinson Disease Rating Scale-III、Hoehn and Yahr。 使用した調査票 Mini-Mental State Examination, Frontal Assessment Battery, Montreal Cognitive Assessment, Scales for Outcomes in Parkinson’s Disease Cognition, Hopkins Verbal Learning Test-Revised, Letter-Number Sequencing Test and Trail Making Test, Semantic and Phonemic Verbal Fluency Tests, and Benton Judgment of Line Orientation test（ミニ精神状態検査）, Frontal Assessment Battery。 使用した質問紙 ハミルトンうつ病・不安障害評価尺度、ベックうつ病目録。 使用した質問票 REM睡眠行動障害質問票、およびパーキンソン病自律神経、夜間睡眠、日中の眠気、精神科合併症のアウトカムに関する尺度
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疾病歴の最も頻繁に調査しよく確立した側面として発症時年齢があげられる。 オーストラリアや中国，スペイン，ドイツ，イギリスのサンプルでは，プロモーター（REP1），イントロン（rs2736990，rs894278），3′領域（rs356219，rs356165）にある多型がPD発症の早期化の予測因子であることが示唆される。 PDの発症に関連する遺伝的特徴の同定は、治療標的のための関連した可能性を持っている。 神経変性が運動症状の出現に先行するという事実を考慮すると、臨床症状が現れる前にPDの発症リスクを予測することが重要である。
SNCA変異体が散発性PDの個々の特徴や表現型に影響すると予想されるにもかかわらず、この関連性は研究において十分に検討されていない。 Ritzらは北米のサンプルを用いた縦断的研究で，REP1-263 bpのプロモーター変異とG-rs356165対立遺伝子は白人および非白人のPD患者において運動進行が速くなる危険因子であることを示した（OR 1.66; 95% CI: 0.96-2.88 ）。 Wangらは、T-rs11931074対立遺伝子と運動重症度の間に保護的な関連を見いだした。 しかし、Markopoulouらは、白人患者のより大規模なサンプルにおいて、REP1-263 pb対立遺伝子が運動障害の発症リスクを低下させることを示した。 この乖離は、運動評価方法の違いに起因している可能性がある。 Markopoulouらによると，この相違はSNCAの二重かつ時間依存的な役割を示唆している可能性もある。
嗅覚機能の障害はPDの一般的な早期非運動機能であり，TT-rs11931074遺伝子型はPD症例の低嗅覚のリスクを高める可能性がある。
不安やうつ，睡眠と自律神経の障害，認知障害といった臨床結果との関連は弱いかないことが他の研究で示されている。 認知機能に関しては，MarkopoulouらはREP1-259 pb alleleが認知機能のリスクを増加させることを明らかにした。 Trottaらは、C-rs10018362、T-rs7689942、G-rs1348224対立遺伝子が認知症を伴うPDと有意な関連を示し、またSNCAのイントロン4における特定のハプロタイプ（C-rs62306323とT-rs7689942）が認知症を伴うPDリスクの上昇に関連すると同定している。 横断的研究におけるSNPとPDの表現型との関連についての限られたデータは、臨床評価における1つの事象に関連している可能性があり、これにより考えられる効果が覆い隠される可能性があることに言及することは重要である。 このような関連についての研究は、ジェノタイピング研究で得られた有意な知見の重要な臨床的適用性を提供しうる。 遺伝的要因がどのようにPDに寄与しているかについての理解を深めるためには、特に縦断的なデザインで特定の臨床的側面を評価する研究をさらに行う必要がある。 SNCA SNPの生物学的効果＜8177＞＜6193＞SNCAにおける遺伝子変異が、おそらくαシヌクレインの発現を修正することによって、生物学的効果を裏付ける証拠が増えてきている。 表5に示した研究のうち，SNCA-REP1及び3′変異体（rs356219及び11931074）と末梢のαシヌクレインレベルとの関連については，中国及び北米の集団で調査された。 Mataらは、CC-356219遺伝子型とα-シヌクレインの血漿レベルの上昇との関連を見いだした。 REP1領域の変異は、α-シヌクレインの発現を増加させ、結果としてタンパク質の蓄積を増加させることによって、転写活性に影響を与えるかもしれない。 家族性PDにおけるSNCA重複および三重化は、mRNA発現レベルの増加および疾患の重症度に関連している。
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| 死亡後の研究です。 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
死後の脳組織研究において、3′領域SNPs rs356219 、rs356165 、rs11931074が遺伝子発現増加と関連していることが判明した。 rs356219では、ヘテロ接合体のCT遺伝子型はPD患者の黒質におけるSNCA-mRNAの高値と相関していた。 しかし、TT保護遺伝子型は、PDの経過でより保存される構造である小脳での高い発現を伴っていた 。 同様に、G-rs356219対立遺伝子保有者は、前頭葉皮質でSNCA112-mRNAアイソフォームの高いレベルを示した。 さらに、PD患者は対照群と比較して小脳と後頭葉でSNCA-112とSNCA-98の転写レベルが高かった。
Linnertzらは神経学的に正常な被験者の死後脳におけるSNCA発現に対する5′および3′領域のSNPsの影響を調べた。 REP1では、256bp/256bpの遺伝子型はSNCA-mRNAレベルの低下と相関し、SNCAレベルの低下が本疾患を予防するという仮説を裏付けるものであった。 予期せぬことに、3′領域の保護遺伝子型AA-rs356219とAA-rs365165は、側頭葉と黒質におけるSNCA-mRNAの高レベルと相関し、この領域がSNCA-mRNAレベル全体に対して調節効果を拡大していることが浮き彫りになった。
生体内研究に関して、SNP rs2583988遺伝子型を持つ患者は末梢血単核細胞におけるαシヌクレインレベルに変化を示さなかったが、REP1リスク対立遺伝子がない場合にはタンパク質レベルが減少した。 3′領域のSNPsでは、T-rs11931074対立遺伝子の保有者は血清中の蛋白質レベルが低下したが、C-rs356219対立遺伝子の保有者は血漿中のα-シヌクレインレベルが高くなった。 遺伝的背景、民族、およびSNCA SNPsの効果
サンプルサイズ、集団層別化のコントロール、および統計解析における変動などの方法論的側面は、異なる研究間でのSNPsの効果における不一致を説明することが可能である。 さらに，性，年齢，民族的背景などの交絡変数の影響を除外することが一般的であり，それによって結果が大きく変化する可能性がある。
研究の大半は，ヨーロッパ，北米，アジアの国々，すなわち主に白人やアジア人の遺伝的背景を持つ集団で行われたものである。 民族の違いは遺伝学的研究の結果の一般化を妨げるという事実にもかかわらず，多くのSNPsは異なる遺伝的背景を持つ集団で同様の効果を示した。 例えば、SNP rs356219は、北米、スペイン、ロシア、および中国の集団内で行われた研究において、PDの重要な危険因子であることに変わりはなかった。 しかし，結果の重要性と臨床的進歩の観点から，これらの遺伝的影響が異なる集団間で一貫しているかどうかを確認し，集団間の異質性の意味を検証するために，これらの調査を他の大陸に拡大する必要があると思われる。 例えば，PDの表現型の多様性を調査した結果，SNCAとMAPTの関連が確認された。 この関連は、中国人サンプルでは認知および運動の重症度の上昇に寄与し、英国人サンプルでは認知障害および認知症の発症に影響を及ぼしていた 。 さらに、GABとLRRK2の多型は、それぞれヨーロッパ系アメリカ人集団とスペイン人集団において、発症時期の早期化と関連していることが分かっている。 また、北米ではAPOEバリアントはPD患者の認知能力の低下を予測した。 結論＜8177＞＜6193＞本総説では、PD感受性と臨床表現型に対するSNCA遺伝子の多型の寄与を収集した。 ほとんどの研究で，プロモーター領域（REP1-SNCA），3′末端（rs11931074，rs356219など），3′非翻訳領域（rs356165など），イントロン（rs7684318，rs89427，rs276990など）などSNCA遺伝子の複数の領域における多型の影響が指摘された。 さらに、これらのデータの臨床的適用性を拡大し、異なる民族的背景を持つ集団におけるSNCA変異の役割を調査する必要があることを強調する。
利益相反
著者は利益相反がないことを宣言している。
謝辞
著者らは、資金提供機関であるConselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) (Grant n.) に感謝したい。 402054/2010-5）、Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior（CAPES）、Fundação de Apoio à Pesquisa do Estado do Rio Grande do Norte（FAPERN/PRONEX）、Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) (Grant no. 2015/12308-5）
に感謝の意を表しました。