COVID-19 患者が報告した低酸素血症の重症度と比較的軽い呼吸困難の間の不一致は、通常呼吸不全の重症患者の治療に当たる医師が経験することと対照的である． Guanは，低PaO2/FiO2比，CTスキャン異常（86％），酸素補給がよく必要（41％）にもかかわらず，入院中のCOVID-19患者1099人のうちわずか18.7％で呼吸困難を報告した。 幸せな、あるいは静かな低酸素血症はCOVID-19だけに見られるのではなく、無気肺、肺内シャント（例：動脈-静脈奇形）、右から左への心内シャントを持つ患者にも起こりうるものである。 ガス交換の適切さは、主に肺換気と毛細血管血流のバランスによって決まり、換気/灌流（V/Q）マッチングと呼ばれる。 COVID-19の初期には、いくつかのメカニズムが動脈性低酸素血症（図2参照）の発症に寄与しているが、呼吸の仕事は同時に増加することはない。 臨床症状の急速な悪化が起こる可能性がある
COVID-19
Oxyhemoglobin dissociation curveの変化
パルス酸素濃度測定（SpO2）による酸素飽和度はしばしば低酸素症検出に使用されます。 しかし、COVID-19ではSpO2の解釈には注意が必要である。 低酸素血症による頻呼吸や過呼吸により呼吸性アルカローシス（PaCO2の低下）が誘発され、シグモイド型のオキシヘモグロビン解離曲線が左にシフトしているように見えるのである。 低呼吸時には、ヘモグロビンの酸素親和力は上昇し、酸素飽和度も上昇するため、PaO2が非常に低くてもSpO2が十分に保たれることが説明できる。 この知見は高地低酸素血症でも見られ、低炭酸ガスが酸素-ヘモグロビン解離曲線を著しく変化させ、血中酸素飽和度を向上させる。 また、肺胞ガス方程式では、過呼吸とそれに伴う肺胞二酸化炭素分圧の低下が肺胞酸素分圧の上昇につながり、最終的にSpO2の上昇につながることが予測される。
COVID-19における曲線の左方シフトには、生物学的説明もあるのかもしれない。 Liuらは、ヘモグロビンのヘム基とウイルスの直接的な相互作用に関する仮説を提唱した。 この説によると、COVID-19では有害な鉄イオン（Fe3+）とともにヘム血清レベルが上昇し、炎症と細胞死（フェロプトーシス）を引き起こしているという。 そのため、これらの遊離鉄を結合するために大量の血清フェリチンが産生され、組織障害を軽減する . 結論として、SpO2 は過呼吸の有無（頻呼吸、低 PaCO2）を考慮し、可能であれば動脈穿刺による PaO2 を考慮して解釈する必要がある。 肺胞-動脈酸素（P(A-a)O2）勾配（150 mmHg – PaCO2/0.8 – PaO2、海抜）を測定し、この値を年齢および酸素補給量（mmHgで年齢4 + 4 + 50（FiO2-0.21）） に関連付けると、洞察を深めることができます。 これは、スマートフォンのアプリで素早く行うことができます。 P(A-a)O2勾配は、V/Qミスマッチまたは肺内シャントにより増加する。 V/Qミスマッチによる低酸素血症は酸素療法で容易に改善できるが、肺シャントは酸素療法に反応しにくい。
COVID-19における低酸素血症の原因
肺内シャント
SARS-CoV-2感染初期の動脈低酸素症は主にV/Q不一致により、非換気の肺胞への肺動脈血流が持続し、P（A-a）O2濃度の著しい上昇に反映されたものである。 感染症は、特に応力とひずみが集中する弾性特性の異なる肺構造間の界面に位置する局所的な間質性浮腫を引き起こす。 肺水腫の増大（胸部画像上、基底ガラス混濁と圧密をもたらす）、サーファクタントの喪失、重畳圧力により、肺胞崩壊が起こり、心拍出量のかなりの割合が非通気肺組織を灌流し、肺内シャントが生じる … 先に述べたように、病気の経過中に潮容積が増加し、吸気性胸腔内圧が上昇する。 後者は、炎症による肺の透過性の上昇と相まって、1938年にBarachが初めて述べたように、最終的に進行性の浮腫、肺胞浸潤、患者自傷性肺損傷（P-SILI）をもたらすことになる … 時間の経過とともに、浮腫の増大は肺重量、肺胞虚脱、依存性無気肺をさらに増強し、シャント率は徐々に増加し、酸素化度はさらに低下するが、FiO2の増加によって完全に修正することは不可能である。
Loss of lung perfusion regulation
非通気肺胞への高い肺血流の持続は、最近LangらがデュアルエネルギーCTを用いて示したように、SARS-CoV-2感染時の低酸素肺血管収縮メカニズム（肺胞低酸素化に対応する肺内小動脈の収縮）が比較的うまくいかないことが原因と思われる … 後者のメカニズムが、内因性の血管拡張物質であるプロスタグランジン、ブラジキニン、炎症プロセスに関連するサイトカインの放出によってのみ引き起こされるのか、あるいは他のまだ定義されていないメカニズムによって引き起こされるのかは、まだ調査中である … 血管痛はまた、P-SILIスペクトルの一部として、おそらく肺構造間の界面におけるシアストレスによって誘発される肺灌流調節の喪失に影響するようである。 さらに、レニン-アンジオテンシン系（RAS）の調節障害は、COVID-19の病態生理に寄与している。 アンジオテンシン変換酵素2（ACE2）は、SARS-CoV-2が細胞侵入に用いる主要な機能的受容体であり、ACE2の内在化を示唆するものである。 ACE2はアンジオテンシンII（Ang II）をアンジオテンシン1-7（Ang 1-7）に変換し、ブラジキニンを分解するのにも重要である。 したがって、ACE2が減少するとAng IIが増加し、Ang II-受容体のアゴニストとして肺血管収縮を引き起こすが、Ang 1-7はAng IIの作用に対抗している。 最近、Liu らは、血清 Ang II レベルが COVID-19 のウイルス量および肺損傷と直線的に関連していることを明らかにした。
血管内微小血栓
内皮損傷は COVID-19 病態の中心的特徴として浮上しており、細胞毒ウイルスは ACE2 を発現する肺毛細管内皮細胞に直接感染できる . 血管内微小血栓は、急性炎症と内皮障害の存在下で、凝固促進活性と線溶活性の間の不均衡の正味の結果である。 凝固促進活性は、血栓性微小血管症（TMA）のいくつかの形態と同様に、補体系を介した凝固の活性化から生じるかもしれないし、IL-6の影響下で急性期タンパク質として誘導されるプラスミノーゲン活性化因子阻害剤（PAI-1と-2）の活性増加を通じて、プラスミノーゲン活性化と線溶を抑制するためかもしれません。 びまん性血管内凝固症候群（DIC）は、内皮細胞からの組織因子の放出と凝固第VIIおよびXI因子の活性化を介して、重症のCOVID-19患者にも認められます。 COVID-19患者の多くは、血栓の形成を示唆するD-dimerの上昇を認める。 入院時のDダイマー値は、COVID-19の院内死亡率の予測に用いられ、予後不良のCOVID-19患者ではDICが71％と非常に多く、生存者ではわずか0.6％である 。 重症化した肺の剖検では、フィブリン沈着、びまん性肺胞損傷、血管壁の肥厚、肺毛細血管を閉塞する補体リッチ微小血栓、肺動脈血栓症や塞栓症を引き起こす大きな血栓の頻発が認められた。 高凝固性状態は、V/Qミスマッチをさらに悪化させ、肺組織の損傷を引き起こす。 さらに、COVID-19では、活性化したCRPとそれに続く補体の活性化、急性期タンパク質であるフィブリノゲンの肝合成によって、凝固も調節されます。
Impaired diffusion capacity
Lung diffusion capacity（DLCO）は、純粋な拡散障害は安静時のP（A-a）O2濃度の上昇の原因とはならないものの、損なわれることがあります … SARS-CoV-2 は肺胞Ⅱ型細胞内で増殖し、そこで多数のウイルス粒子が生成・放出され、その後、免疫反応を介した感染細胞の破壊（ウイルス連鎖性パイロプトーシス）が起こります。 肺胞上皮細胞の消失と凝固促進状態により、破壊された基底膜は、フィブリン、死細胞、補体活性化産物からなる破片で覆われ、ヒアルロン酸膜と総称される . COVID-19では低酸素性血管収縮がないため、運動量を増やすと、肺循環が過敏になり、赤血球が酸素摂取量を平衡させるのに十分な時間がかからない可能性がある。 したがって、COVID-19では拡散の制限が起こり、P(A-a)O2勾配が上昇し、運動誘発性動脈性低酸素血症（EIAH）が引き起こされる可能性がある。 最近、Xiaoneng Moらは、COVID-19患者の退院時のDLCOの減少を確認した。 拡散能障害の有病率は、軽症で30.4％、肺炎で42.4％、重症肺炎で84.2％と、重症度と連動していた ……。 MERS生存者の37%が依然としてDLCOの障害を呈したMERSで見られたように、これらの欠損が持続的であるかどうかを検討する長期的な研究が必要である
Preservation of lung mechanics
前項で示した概要は、COVID-19における低酸素血症の重症度と比較的よく保たれている肺力学の間の関連をほぼ明らかにした。 COVID-19の一部の患者におけるガス交換異常は、機械的負荷の増加よりも早く発生する。 感染の最初の数日間は気道抵抗の増大はなく、解剖学的あるいは生理学的な死腔換気の増大もないと推定される。 また、既存の肺疾患を持たない多くの患者では肺のコンプライアンスが正常であるため、呼吸努力もかなり低いままである。 最近、Gattinoniらが16人の重症患者のコホートで示したように、呼吸器系のコンプライアンスが比較的正常な値 (50.2 ± 14.3 ml/cmH2O) は、0.50 ± 0.11 という劇的に増加したシャント割合と密接に関連している。 このような大きな相違は、急性肺損傷およびARDSを引き起こすほとんどの種類の障害では非常に珍しいことである。 比較的高いコンプライアンスは、肺のガス量が十分に保たれていることを示し、病気の初期に呼吸困難がないことを部分的に説明する。 一方、Ziehr らは、COVID-19 患者のコホートにおいて、低コンプライアンスと ARDS の Berlin 定義に一致する均一な症状について述べている . 注目すべきは、機械的換気を行っている患者は COVID-19 の重症度が最も高く、したがっておそらく呼吸器系のコンプライアンスが最も低いということである。 呼吸困難自体が機械的換気を促した可能性があり、後者はCOVID-19における低コンプライアンスの代用マーカーである可能性がある。
急速な悪化
低酸素血症による頻呼吸、過呼吸、酸素化変化は、疾患の重症度、宿主反応、最適でない管理のいずれかによって引き起こされる臨床的悪化を予見する。 疾患の進行に伴い、より強固な気腔は高い肺動脈圧では容易に膨らまなくなる。 肺活量が大きくなると、それに比例して体積損失も大きくなる。 この容積の損失は肺の総コンプライアンスを低下させ、呼吸の仕事を増加させる。 また、SARS-CoV-2肺炎では（肺炎球菌性肺炎で見られるように）、おそらくサーファクタント活性の低下により、残りの換気した肺の動的コンプライアンスが低下し、呼吸の仕事をさらに増加させるという証拠がある。 また、血管内血栓による血流の低下により、生理的死腔が増加している。 重要なことは、COVID-19患者が経験する不安は、呼吸中枢への皮質フィードバックにも影響を与えることである。 その結果、病気が進行するにつれて、呼吸困難がますます明らかになる
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