La desconexión entre la gravedad de la hipoxemia y las molestias respiratorias relativamente leves comunicadas por los pacientes de la COVID-19 contrasta con la experiencia de los médicos que suelen tratar a pacientes críticos con insuficiencia respiratoria . Guan informó de la existencia de disnea en sólo el 18,7% de los 1.099 pacientes hospitalizados por el COVID-19, a pesar de los bajos índices de PaO2/FiO2, las tomografías computarizadas anormales (86%) y la necesidad habitual de oxígeno suplementario (41%) . La hipoxemia feliz o silenciosa no se observa exclusivamente en la COVID-19, sino que también puede darse en pacientes con atelectasia, shunt intrapulmonar (es decir, malformaciones arteriovenosas) o shunt intracardíaco de derecha a izquierda. La adecuación del intercambio de gases viene determinada principalmente por el equilibrio entre la ventilación pulmonar y el flujo sanguíneo capilar, lo que se conoce como correspondencia ventilación/perfusión (V/Q). En la fase inicial de la COVID-19, varios mecanismos contribuyen al desarrollo de hipoxemia arterial (véase la Fig. 2), sin un aumento concomitante del trabajo respiratorio. Puede producirse un rápido deterioro clínico.
Mecanismos de la hipoxemia en COVID-19
Cambios en la curva de disociación de la oxihemoglobina
La saturación de oxígeno medida por oximetría de pulso (SpO2) suele utilizarse para detectar la hipoxemia. Sin embargo, la SpO2 debe interpretarse con precaución en la COVID-19. La curva de disociación de la oxihemoglobina, de forma sigmoidea, parece desplazarse hacia la izquierda, debido a la alcalosis respiratoria inducida (caída de la PaCO2) a causa de la taquipnea y la hiperpnea provocadas por la hipoxemia. Durante los períodos hipocápnicos, la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno y, por tanto, la saturación de oxígeno aumenta para un grado determinado de PaO2, lo que explica por qué la SpO2 puede estar bien conservada ante una PaO2 profundamente baja. Este hallazgo también se observa en la hipoxemia de gran altitud, en la que la hipocapnia desplaza significativamente la curva de disociación oxígeno-hemoglobina y mejora la saturación de oxígeno en sangre . La ecuación de los gases alveolares también predice que la hiperventilación y el consiguiente descenso de la presión parcial alveolar del dióxido de carbono conducen a un aumento de la presión parcial alveolar del oxígeno y, en última instancia, a un aumento de la SpO2.
También podría haber una explicación biológica para el desplazamiento hacia la izquierda de la curva en el COVID-19. Liu et al. plantearon una hipótesis sobre la interacción viral directa con el grupo hemo de la hemoglobina. Según esta teoría, los niveles de suero hemo aumentan en COVID-19 junto con los iones de hierro dañinos (Fe3+), lo que provoca inflamación y muerte celular (ferroptosis). Esto conduce a la producción de grandes cantidades de ferritina sérica para unir estos hierros libres con el fin de reducir el daño tisular . En conclusión, la SpO2 debe interpretarse teniendo en cuenta la presencia de hiperventilación (taquipnea, baja PaCO2) y, si es posible, la PaO2 mediante punción arterial. La medición del gradiente de oxígeno alveolar a arterial (P(A-a)O2 (150 mmHg – PaCO2/0,8 – PaO2 a nivel del mar) y la relación de este valor con la edad y el oxígeno suplementario (edad/4 + 4 + 50 (FiO2-0,21) en mmHg) puede ser reveladora. Esto puede realizarse rápidamente en una aplicación de smartphone . El gradiente de P(A-a)O2 aumenta por el desajuste V/Q o por la derivación intrapulmonar. La hipoxemia debida al desajuste V/Q puede corregirse fácilmente mediante oxigenoterapia suplementaria, mientras que las derivaciones pulmonares responden mal a la oxigenoterapia.
Causas de la hipoxemia en COVID-19
Derivación intrapulmonar
La hipoxemia arterial al principio de la infección por SARS-CoV-2 está causada principalmente por el desajuste V/Q y, por tanto, por la persistencia del flujo sanguíneo arterial pulmonar hacia los alvéolos no ventilados, lo que se refleja en un marcado aumento del gradiente P(A-a)O2. La infección conduce a un modesto edema intersticial local, particularmente localizado en la interfaz entre las estructuras pulmonares con diferentes propiedades elásticas, donde se concentran el estrés y la tensión . Debido al aumento del edema pulmonar (que da lugar a opacidades en vidrio deslustrado y consolidación en las imágenes del tórax), la pérdida de surfactante y la presión superpuesta, se produce un colapso alveolar y una fracción sustancial del gasto cardíaco perfunde el tejido pulmonar no aireado, lo que da lugar a una derivación intrapulmonar . Como se ha comentado anteriormente, el volumen tidal aumenta durante el curso de la enfermedad, lo que provoca un aumento de la presión intratorácica negativa inspiratoria. Esto último, en combinación con el aumento de la permeabilidad pulmonar debido a la inflamación, acabará provocando un edema progresivo, una inundación alveolar y una lesión pulmonar autoinfligida por el paciente (P-SILI), como describió por primera vez Barach en 1938. Con el tiempo, el aumento del edema aumentará aún más el peso pulmonar, el colapso alveolar y la atelectasia dependiente, lo que dará lugar a un aumento progresivo de la fracción de derivación y a una mayor disminución de la oxigenación que no puede corregirse completamente aumentando la FiO2.
Pérdida de la regulación de la perfusión pulmonar
La persistencia de un flujo sanguíneo pulmonar elevado hacia los alvéolos pulmonares no aireados parece estar causada por el fracaso relativo del mecanismo de vasoconstricción pulmonar hipóxica (constricción de las pequeñas arterias intrapulmonares en respuesta a la hipoxia alveolar) durante la infección por el SARS-CoV-2, como han ilustrado recientemente Lang et al. utilizando una TC de doble energía . Queda por investigar si este último mecanismo se desencadena únicamente por la liberación de prostaglandinas vasodilatadoras endógenas, bradiquinina y citoquinas asociadas al proceso inflamatorio o también por otros mecanismos aún no definidos . La vasoplejía también parece influir en la pérdida de la regulación de la perfusión pulmonar, posiblemente inducida por la tensión de cizallamiento en las interfaces entre las estructuras pulmonares, como parte del espectro de la P-SILI . Además, la desregulación del sistema renina-angiotensina (SRA) contribuye a la fisiopatología de la COVID-19 . La enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) es el principal receptor funcional utilizado por el SARS-CoV-2 para entrar en las células, lo que implica la internalización de la ACE2 . La ACE2 convierte la angiotensina II (Ang II) en angiotensina 1-7 (Ang 1-7) y también es importante para degradar la bradicinina. Por lo tanto, la disminución de los niveles de ACE2 conduce a un aumento de Ang II, mediando la vasoconstricción pulmonar a través del agonismo en el receptor de Ang II, mientras que la Ang 1-7 se opone a las acciones de Ang II . Recientemente, Liu et al. revelaron que los niveles de Ang II en suero estaban linealmente asociados con la carga viral y la lesión pulmonar en COVID-19 .
Microtrombos intravasculares
La lesión endotelial está emergiendo como un sello central de la patogénesis de COVID-19, y el virus citopático puede infectar directamente las células endoteliales de los capilares pulmonares que expresan ACE2 . Los microtrombos intravasculares son el resultado neto de un desequilibrio entre la actividad procoagulante y fibrinolítica en presencia de una inflamación aguda y una lesión endotelial . La actividad procoagulante podría ser el resultado de la activación de la coagulación mediada por el sistema del complemento, similar a algunas formas de microangiopatía trombótica (TMA), o podría deberse a la inhibición de la activación del plasminógeno y la fibrinólisis a través de un aumento de la actividad del inhibidor del activador del plasminógeno (PAI-1 y -2) que se inducen como proteínas de fase aguda bajo la influencia de la IL-6. La coagulación intravascular difusa (CID) también se observa en pacientes con COVID-19 grave, mediada por la liberación endotelial del factor tisular y la activación de los factores de coagulación VII y XI. Muchos pacientes con COVID-19 desarrollan niveles elevados de dímeros D que sugieren la formación de coágulos sanguíneos. Los niveles de dímero D al ingreso se utilizan para predecir la mortalidad intrahospitalaria en la COVID-19, y la CID se presenta con mucha más frecuencia (71%) en los pacientes con COVID-19 con un pronóstico sombrío, frente a sólo el 0,6% de los supervivientes . La autopsia de los pulmones después de la enfermedad grave mostró una deposición de fibrina, daño alveolar difuso, engrosamiento de la pared vascular y microtrombos ricos en complemento que ocluían los capilares pulmonares y trombos más grandes que causaban trombosis y embolia en las arterias pulmonares . El estado de hipercoagulabilidad conduce a un mayor deterioro del desajuste V/Q y al daño del tejido pulmonar. Además, la coagulación también está modulada por la activación de la proteína C reactiva y la consiguiente activación del complemento y la síntesis hepática de fibrinógeno como proteína de fase aguda en la COVID-19 .
Deterioro de la capacidad de difusión
La capacidad de difusión pulmonar (DLCO) puede estar deteriorada, aunque los defectos de difusión puros rara vez son una causa de aumento del gradiente de P(A-a)O2 en reposo . El SARS-CoV-2 se propaga dentro de las células alveolares de tipo II, donde se produce y libera un gran número de partículas víricas, seguido de una destrucción de las células infectadas mediada por la respuesta inmunitaria (piroptosis ligada al virus) . La pérdida de células epiteliales alveolares y un estado procoagulante hacen que la membrana basal denudada se cubra de restos, consistentes en fibrina, células muertas y productos de activación del complemento, denominados colectivamente membranas hialinas . Con el ejercicio incremental y ante la ausencia de vasoconstricción hipóxica en la COVID-19, una circulación pulmonar hiperdinámica podría no dar tiempo suficiente a los glóbulos rojos para equilibrar su captación de oxígeno. Por lo tanto, en el COVID-19 puede producirse una limitación de la difusión que conduzca a un gradiente de P(A-a)O2 elevado y a una hipoxemia arterial inducida por el ejercicio (EIAH). Recientemente, Xiaoneng Mo et al. confirmaron una disminución de la DLCO en los pacientes con COVID-19 en el momento del alta. La prevalencia del deterioro de la capacidad de difusión estaba relacionada con la gravedad de la enfermedad, respectivamente el 30,4% en la enfermedad leve, el 42,4% en la neumonía y el 84,2% en la neumonía grave . Se necesitan estudios a largo plazo para abordar si estos déficits son persistentes, como se observó en el MERS, donde el 37% de los supervivientes del MERS seguían presentando un deterioro de la DLCO.
Preservación de la mecánica pulmonar
El esquema presentado en los párrafos anteriores aclara en gran medida la disociación entre la gravedad de la hipoxemia en el COVID-19 y la mecánica pulmonar relativamente bien conservada. Las anomalías del intercambio gaseoso en algunos pacientes con COVID-19 se producen antes que el aumento de las cargas mecánicas . Durante los primeros días de la infección, no hay un aumento de la resistencia de las vías respiratorias, y presumiblemente no hay un aumento de la ventilación del espacio muerto anatómico o fisiológico. El esfuerzo respiratorio también se mantiene bastante bajo porque la distensibilidad pulmonar es normal en muchos pacientes sin enfermedad pulmonar preexistente. Como han demostrado recientemente Gattinoni et al. en una cohorte de 16 pacientes en estado crítico, los valores relativamente normales de distensibilidad del sistema respiratorio (50,2 ± 14,3 ml/cmH2O) iban de la mano de una fracción de derivación dramáticamente aumentada de 0,50 ± 0,11 . Una discrepancia tan amplia es muy poco habitual en la mayoría de los trastornos que conducen a una lesión pulmonar aguda y al SDRA. Una distensibilidad relativamente alta indica un volumen de gas pulmonar bien conservado y explica en parte la ausencia de disnea al principio de la enfermedad. Por el contrario, Ziehr et al. describieron una distensibilidad baja y una presentación uniforme consistente con la definición de Berlín para el SDRA en una cohorte de pacientes del COVID-19 . Cabe destacar que los pacientes con ventilación mecánica presentan la mayor gravedad de COVID-19 y, por tanto, probablemente la menor distensibilidad del sistema respiratorio. La disnea en sí misma puede haber precipitado la ventilación mecánica, y ésta puede ser un marcador sustitutivo de la baja distensibilidad en el COVID-19. La comprensión de la mecánica respiratoria encontrada en la COVID-19 continuará evolucionando a medida que se realicen más investigaciones.
Deterioro rápido
La taquipnea, la hiperpnea y la alteración de la oxigenación provocadas por la hipoxemia predicen el deterioro clínico inducido por la gravedad de la enfermedad y/o la respuesta del huésped y/o un tratamiento subóptimo. A medida que la enfermedad progresa, los espacios aéreos más consolidados no se inflan tan fácilmente a presiones transpulmonares más altas. La pérdida de volumen es proporcionalmente mayor a volúmenes pulmonares más altos. Esta pérdida de volumen reduce la distensibilidad pulmonar total y aumenta el trabajo respiratorio. También hay pruebas de que la distensibilidad dinámica del pulmón ventilado restante se reduce en la neumonía por SARS-CoV-2 (como se observa en la neumonía neumocócica) muy posiblemente por una reducción de la actividad del surfactante, lo que aumenta aún más el trabajo respiratorio. El espacio muerto fisiológico también aumenta debido a la reducción del flujo sanguíneo causada por los trombos intravasculares. Es importante destacar que la ansiedad que experimentan los pacientes con COVID-19 también afecta a la retroalimentación cortical a los centros respiratorios. En consecuencia, a medida que la enfermedad progresa, la disnea se hace cada vez más evidente.