La metformina sigue reduciendo la probabilidad de desarrollar diabetes de tipo 2 entre las personas con alto riesgo de padecerla a lo largo de 15 años, sobre todo entre las que tienen una glucemia basal más alta y las mujeres con antecedentes de diabetes mellitus gestacional (DMG).
Los resultados del seguimiento a largo plazo de los participantes en el emblemático Programa de Prevención de la Diabetes (DPP) fueron publicados recientemente en línea en Diabetes Care por el Grupo de Investigación del DPP.
El beneficio de la metformina en la prevención de la diabetes se observó tanto en la reducción del riesgo relativo como en el absoluto e independientemente de que el diagnóstico se realizara mediante la prueba de tolerancia a la glucosa oral, la glucemia en ayunas o la HbA1c (que se analizó a posteriori, ya que la HbA1c no se recomendaba para diagnosticar la diabetes cuando comenzó el DPP).
«Sea cual sea el método que se utilice, se obtiene este beneficio persistente y duradero con la metformina. Para mí, ése es el mensaje más importante», dijo el autor principal, el doctor David M. Nathan, director del Centro de Diabetes del Hospital General de Massachusetts, en Boston, en una entrevista con Medscape Medical News.
Añadió: «No son sólo 3 ó 10 años, como informamos antes, sino que se prolonga durante 15 años. Se trata de un efecto bastante potente».
Barato, bien tolerado y con efectos potentes, especialmente en los subgrupos
«La metformina sigue siendo un fármaco increíblemente seguro y barato, bien tolerado por la mayoría de los pacientes, y es realmente uno de los pocos medicamentos del mundo que tiene sentido para la prevención, simplemente porque sabemos mucho sobre él y lo hemos estado utilizando durante mucho tiempo. Por eso la seleccionamos en primer lugar», explicó Nathan.
Además, el análisis actual identificó dos grupos de pacientes de alto riesgo que experimentaron una reducción del riesgo aún mayor con la metformina: aquellos con medidas de glucosa en sangre en el extremo glucémico más alto de los rangos de «prediabetes» y las mujeres con antecedentes de DMG. «Eso no significa que otras personas con criterios de prediabetes no se beneficien, sino que algunos subgrupos se benefician aún más», señaló Nathan.
Sin embargo, hizo hincapié en que el uso de la metformina para la prevención de la diabetes no está contemplado en la etiqueta y, dado que lleva más de una década sin patente, es poco probable que alguna compañía farmacéutica busque la indicación. Por otro lado, su bajo coste y su historial de seguridad la convierten en una opción deseable como complemento de los enfoques de estilo de vida.
«Ciertamente existe una resistencia general a tomar medicamentos para la prevención de enfermedades. Pero, por otro lado, ¿en qué se diferencia esto de tomar estatinas o medicamentos para la presión arterial para prevenir las enfermedades del corazón?», se pregunta.
«En realidad no es diferente en absoluto… Esto previene la diabetes, lo cual es importante porque conduce a la pérdida de visión, la insuficiencia renal, las amputaciones y las enfermedades del corazón. Creo que podríamos argumentar que prevenir o retrasar o reducir el riesgo de diabetes es, en sí mismo, importante.»
La prevención de la diabetes se observa a los 15 años, independientemente del método de análisis
En el ensayo original del DPP, 3234 participantes de 25 años o más con alto riesgo de diabetes tipo 2 fueron asignados al azar a una modificación intensiva del estilo de vida, metformina o placebo. De ellos, 1073 participantes recibieron metformina 850 mg dos veces al día y 1082 recibieron placebo enmascarado.
Tras la finalización del DPP en 2001, se ofreció a todos los participantes una versión grupal de menor intensidad de la intervención sobre el estilo de vida y los que habían sido aleatorizados a metformina continuaron tomándola durante el seguimiento observacional, el Estudio de Resultados del Programa de Prevención de la Diabetes (DPPOS).
Todos los participantes que desarrollaron diabetes durante el DPPOS fueron remitidos de nuevo a sus médicos personales, y a muchos de esos pacientes se les prescribió de nuevo metformina.
Durante los 15 años de seguimiento, la incidencia de desarrollo de diabetes fue un 17% menor entre los del grupo original de metformina en comparación con el grupo de placebo (cociente de riesgo, 0,83), con una diferencia de tasas de 21.25 casos/100 personas-año, y el diagnóstico se basó en una prueba de tolerancia a la glucosa en ayunas y/o de 2 horas.
Cuando se utilizó la HbA1c para el diagnóstico, la metformina se asoció con una reducción del riesgo relativo del 36% (cociente de riesgos instantáneos, 0,64) y una diferencia de tasa absoluta de 21,67 casos/100 personas-año (todos ellos estadísticamente significativos.)
El efecto de la metformina frente al placebo no difirió entre aquellos con una HbA1c basal inferior al 6% (cociente de riesgos instantáneos, 0.61 frente a 0,63).
Pero entre las que tenían una HbA1c de entre el 6,0% y el 6,4%, la metformina evitó significativamente más casos de diabetes en comparación con las que tenían una HbA1c inferior al 6% (diferencia de tasas, -3,88 frente a -1,03 casos/100 personas-año; P = 0,001).
Y en el caso de las mujeres con antecedentes de DMG, se produjo una reducción significativa del 41% en el desarrollo de diabetes con metformina frente a placebo (cociente de riesgo, 0,59; P = 0,03). Esta relación fue aún más fuerte por diferencia de tasas absolutas (-4,57 frente a -0,38/100 personas-año, respectivamente; P = 0,01).
Sin embargo, para las mujeres parosas sin antecedentes de DMG la diferencia del 6% entre metformina y placebo no fue significativa (HR, 0.94).
No se observaron diferencias importantes en el efecto de la metformina según el índice de masa corporal (IMC), y el beneficio de la metformina fue menor en los grupos de mayor edad.
¿Se modificará la etiqueta de la metformina?
Nathan señaló que otro ensayo que se está llevando a cabo en el Reino Unido, el Glucose Lowering in Non-diabetic Hyperglycaemia Trial (GLINT), está examinando si la metformina previene los resultados cardiovasculares en personas con alto riesgo de diabetes tipo 2. Los resultados se esperan para diciembre de 2024.
Pero incluso si ese ensayo, combinado con otros datos, muestra más beneficios para el uso de metformina en personas con alto riesgo de desarrollar diabetes tipo 2, no hay ningún incentivo financiero para que ninguna compañía farmacéutica busque un cambio de etiqueta por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos o de cualquier otro organismo regulador en todo el mundo.
Sin embargo, existe otra vía en Estados Unidos: una «petición ciudadana» a la FDA.
Esta fue utilizada por tres instituciones académicas y, en abril de 2016, la agencia flexibilizó las restricciones de la enfermedad renal crónica (ERC) para la metformina, permitiendo su uso en pacientes con ERC moderada (30-60 mL/minuto/1.73m2).
«Hay un movimiento en marcha para hacer lo mismo con la metformina como preventivo de la diabetes», dijo Nathan. «El coste de los medicamentos está en los titulares todos los días. He aquí un fármaco genérico e increíblemente barato que puede ser apropiado para su reutilización… Si se obtienen más datos, puede ser justo lo que las compañías farmacéuticas odian: un fármaco que cuesta 10 céntimos la píldora».
Sin embargo, también advirtió, «recuerden lo que ocurrió con la aspirina… los fármacos maravillosos siguen necesitando una cuidadosa consideración de los datos.»
Durante el DPP y el DPPOS, el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales (NIDDK) de los Institutos Nacionales de Salud proporcionó financiación a los centros clínicos y al centro coordinador para el diseño y la realización del estudio y la recogida, gestión, análisis e interpretación de los datos. Bristol-Myers Squibb y Parke-Davis proporcionaron financiación adicional y apoyo material durante el DPP. McKesson BioServices, Matthews Media Group y la Henry M. Jackson Foundation for the Advancement of Military Medicine proporcionaron servicios de apoyo. Nathan ha declarado haber recibido financiación para el estudio por parte de Alere, que ahora forma parte de Abbott.
Diabetes Care. Publicado en línea el 15 de marzo de 2019. Texto completo
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