La muerte de Annie Darwin, la evolución de la tuberculosis y la necesidad de la epidemiología sistémica

Cuando la hija de Charles Darwin, Anne Elizabeth («Annie», Fotografía 1), murió a la edad de 10 años el 23 de abril de 1851, sus padres quedaron devastados. Charles Darwin era un padre devoto y se preocupaba constantemente por la salud de sus 10 hijos. Su preocupación también estaba motivada por el temor a las consecuencias del matrimonio entre parientes: Emma Wedgewood, su esposa, era también su prima hermana.1 Los posibles efectos adversos del matrimonio consanguíneo, que no era infrecuente en Inglaterra en aquella época, eran objeto de debate. La muerte de Annie y los experimentos de autofecundación en plantas le hicieron sospechar que «el matrimonio entre parientes cercanos es igualmente perjudicial».2 En 1870, Darwin motivó a su hijo matemático George para que estudiara la prevalencia de los matrimonios consanguíneos en los pacientes de los manicomios en comparación con la prevalencia de la población general. El estudio, que se reproduce en este número de la revista,3 con varios comentarios,1,2,4,5 se publicó por primera vez en 1875 y concluyó que «el mal ha sido a menudo muy exagerado» y que «en condiciones de vida favorables, los aparentes efectos nocivos eran con frecuencia casi nulos».3

De hecho, Annie murió tras una larga enfermedad, muy probablemente de tuberculosis (TB) causada por Mycobacterium tuberculosis,6 y no de las consecuencias de un alto coeficiente de endogamia (el coeficiente F que figura en un comentario2). Cabe destacar que, aunque Darwin pudo estar al tanto de los estudios de sus contemporáneos, Pasteur y Koch, no tuvo en cuenta el papel de los microbios y las enfermedades infecciosas en su obra.7,M. tuberculosis habría sido, sin embargo, seguramente de interés. Este patógeno humano obligado ha coevolucionado con los seres humanos durante milenios8 y ha tenido un gran éxito: hoy en día se calcula que un tercio de la población mundial está infectada y 1,7 millones de personas mueren de tuberculosis cada año, más que en cualquier otro momento de la historia de la humanidad.9,10 La coinfección con el VIH es un factor de riesgo importante para la tuberculosis, ya que aumenta el riesgo de progresión de la infección a la enfermedad activa a lo largo de la vida del 5% al año,11 lo que supone un problema especial en el África subsahariana. Además, la aparición de cepas bacterianas resistentes a la mayoría de los fármacos antimicrobianos actuales amenaza con hacer que la TB sea intratable.9 Edmonds y sus colegas,12 en este número, documentan la asombrosa incidencia de la TB en niños infectados por el VIH en Kinshasa, República Democrática del Congo: 20,4 por cada 100 personas-año. La terapia antirretroviral redujo a la mitad la incidencia de la tuberculosis, pero como subrayan Boulle y Eley en su comentario,13 se necesitan intervenciones adicionales para controlar la tuberculosis en esta población, incluyendo esfuerzos para mejorar el diagnóstico de la tuberculosis en niños coinfectados con el VIH.

Darwin lo entendería, por supuesto: la teoría de la evolución que esbozó en su obra seminal El origen de las especies por medio de la selección natural, o la preservación de las razas favorecidas en la lucha por la vida es también «la historia moderna de la tuberculosis».14 La reciente aparición del VIH y la introducción de fármacos eficaces representan presiones de selección que M. tuberculosis no ha experimentado durante la mayor parte de su historia evolutiva. Como consecuencia del uso generalizado (y no siempre bien supervisado) de los fármacos, se han desarrollado cepas resistentes. Muchas mutaciones que confieren resistencia a los fármacos en M. tuberculosis conducen a una reducción de la aptitud bacteriana, aunque la evolución compensatoria puede mitigar los defectos de aptitud.15 En los huéspedes infectados por el VIH e inmunodeprimidos, incluso las cepas con mutaciones de resistencia de alto coste podrían propagarse de forma eficiente, lo que podría explicar por qué la tuberculosis resistente a los fármacos se ha asociado con la coinfección por el VIH.16,17 Los pacientes con tuberculosis podrían, por tanto, servir de «caldo de cultivo» para cepas resistentes a los fármacos altamente compensadas, con una mayor capacidad de propagación en la población general. Hasta la fecha, ningún estudio ha abordado esta inquietante posibilidad. También se ha demostrado que los antecedentes genéticos de la cepa influyen en la aptitud de M. tuberculosis resistente a los fármacos. Por ejemplo, el linaje Beijing se ha asociado con la resistencia a los fármacos,18 lo que sugiere que este linaje podría estar «preadaptado» a la resistencia. Es importante destacar que Beijing también se ha asociado con el VIH19,20 y que ahora está emergiendo en Sudáfrica, probablemente como consecuencia de la epidemia de VIH.21,22

La genómica, el estudio de los genomas de los organismos, es cada vez más importante para la epidemiología y el control de las enfermedades transmisibles. Las enfermedades infecciosas son el resultado de complejas interacciones entre los microbios, el huésped y el medio ambiente, que están sujetas a presiones evolutivas y cambios ecológicos (Figura 1). Los estudios genéticos e inmunológicos pueden responder a preguntas fundamentales sobre la interacción entre el huésped y el patógeno, la patogénesis, la susceptibilidad genética del huésped y los factores que influyen en la respuesta al tratamiento y el pronóstico.23 Los seres humanos muestran una notable variación en su respuesta a los agentes infecciosos. Por ejemplo, determinados polimorfismos genéticos humanos explican parte de la variación entre individuos que difieren en su capacidad para controlar la infección por VIH.24,25 Además de la diversidad genética del huésped, la variación genética dentro de determinadas especies microbianas puede influir en el resultado de la infección y la enfermedad. En M. tuberculosis, por ejemplo, un estudio reciente demostró que la tasa de progresión a tuberculosis activa dependía del linaje bacteriano.26 Otros estudios mostraron que los linajes de M. tuberculosis se asocian con diferentes manifestaciones clínicas de la tuberculosis.27,28

Tanto los cambios recientes en el huésped humano (es decir, la aparición del VIH) como en la bacteria (es decir, la aparición de la resistencia a los medicamentos) influirán en la trayectoria evolutiva de M. tuberculosis. Necesitamos urgentemente comprender mejor la diversidad genética y la evolución de M. tuberculosis y sus consecuencias epidemiológicas y clínicas. ¿Cómo afecta la coinfección a la estructura genética de la población y a la evolución de M. tuberculosis en el África subsahariana? ¿Cuáles son las implicaciones clínicas y epidemiológicas de estos efectos? ¿Influye la coinfección por el VIH en la frecuencia y distribución de las mutaciones que confieren resistencia a los antimicrobianos en M. tuberculosis? ¿Difieren los correlatos clínicos de la diversidad genética de M. tuberculosis y la dinámica de transmisión de M. tuberculosis según el estado del VIH y el grado de inmunodeficiencia inducida por el VIH?

Una mejor comprensión de las complejas interacciones entre huéspedes y patógenos genéticamente diversos en entornos cambiantes requerirá nuevos enfoques multidisciplinarios. En particular, es prometedora la integración de la biología de sistemas con las ciencias de la población y la ecología, en lo que podría describirse como «epidemiología de sistemas» (Figura 1).29 Esto implica la combinación de análisis genómicos y evolutivos del huésped y el patógeno, con la inmunología, la epidemiología molecular y clínica, y la modelización matemática. La «medicina darwiniana», en la que la biología evolutiva y la biomedicina interactúan para mejorar nuestra comprensión de los procesos biológicos y evolutivos, forma parte de este concepto30 . Por lo tanto, aunque Charles Darwin podría no haber apreciado plenamente la importancia de los microbios infecciosos en su momento, su legado desempeñará un papel crucial a la hora de abordar retos como la doble epidemia de VIH y tuberculosis.

Conflicto de intereses: Ninguno declarado.