Cumulativamente, el extenso número de muestras reunidas aquí, combinado con la disponibilidad de filogenias paternas muy resueltas que se remontan a muchas generaciones, han permitido formular ciertas inferencias sobre el linaje fundador del haplogrupo R1a de los levitas asquenazíes con un alto grado de confianza. Al inicio del estudio se determinó que un total de 71 individuos que declaraban una herencia paterna asquenazí levita o asquenazí no levita pertenecían al haplogrupo R1a-M582 y, basándose en sus perfiles de STR, representaban una amplia gama de la variación encontrada dentro de ese haplogrupo. Llamativamente, los 71 cromosomas Y pudieron ser reasignados a un único clado en expansión anidado dentro de R1a-M582 y etiquetado aquí como R1a-Y2619, siguiendo una de las seis variantes encontradas a ese nivel (Fig. 2 y Figura Suplementaria S1). Las únicas muestras de las que se informó anteriormente que compartían este clado eran cinco muestras de herencia judía asquenazí para las que no se informó de la condición de levita26. En consecuencia, todos los individuos R1a-Y2619, ya se autoafilien como judíos o no judíos, ya sean asquenazíes o no asquenazíes, ya sean levitas o no levitas, son los descendientes masculinos directos de la línea paterna de un ancestro masculino común que vivió ~1.743 ybp (Tabla 1). Dado que los varones contemporáneos de todas las ramas de R1a-Y2619 muestreadas hasta ahora llevan uno de los muchos apellidos levitas, se puede argumentar con firmeza que este ancestro masculino se autoafirmó como levita y puede haber llevado el apellido patronímico levita. La magnitud del acontecimiento fundador puede estimarse calculando el número de individuos contemporáneos que se espera que lleven un cromosoma Y R1a-Y2619. Dos conjuntos de muestras independientes de judíos asquenazíes en los que se desconocía la condición de levita han estimado de forma similar el porcentaje del haplogrupo paterno R1a-Y2619, R1a-M17/M198, en la población asquenazí en un 9,6%20 y un 11,5%, respectivamente27. El primer trabajo informó de que el haplogrupo R1a-M582 representaba el 7,9% del total de la población asquenazí20. Aquí mostramos que todas las muestras asquenazíes pertenecientes al haplogrupo R1a-M582 pueden reclasificarse como R1a-Y2619. Sobre la base de un tamaño de población asquenazí de ~4.000.00013 hombres, de los cuales alrededor del 7,9% son R1a-Y2619, habría ~300.000 hombres asquenazíes que descienden en su línea masculina directa de un único ancestro relativamente reciente, y muchos de esos hombres se autoafirman como levitas.
Dos factores nos permitieron lograr edades de coalescencia e intervalos de confianza más precisos que los calculados anteriormente para el linaje R1a levita asquenazí18,20. En primer lugar, el gran número de cromosomas Y completos disponibles (Tabla Suplementaria S1), y en segundo lugar, los datos disponibles del pedigrí Horowitz que permitieron un punto de calibración interno (Fig. 3). Los registros genealógicos bien documentados del pedigrí Horowitz demuestran lo sólidas que pueden ser las secuencias de cromosomas Y completos para reconstruir las ascendencias paternas. El punto de calibración se basó en tres muestras de Horowitz con genealogías bien documentadas que coalescían 402 ybp. Otros dos individuos, autoafiliados a la dinastía Horowitz, pero sin genealogías claras, se agruparon estrechamente con estas tres muestras. Ninguna de las muestras de los clados hermanos inmediatos se autoidentificó como parte de la dinastía Horowitz. Llamativamente, la edad molecular del nodo que comprende las cinco muestras de Horowitz se calculó en ~690 ybp, mientras que el tiempo de coalescencia genealógica sugiere que es de 546 ybp. Esto sugiere que el nodo Horowitz R1a-YP268 (g.23133909G > A) podría representar la secuencia entera-Y reconstruida real del fundador nombrado de este pedigrí (Fig. 3b). Sin embargo, es importante señalar que las edades de coalescencia estimadas son aproximadas, ya que algunas variaciones metodológicas pueden conducir a resultados algo diferentes. Por ejemplo, la aplicación de nuestra metodología de coalescencia a los datos obtenidos únicamente de la plataforma Illumina, habría arrojado una edad de coalescencia de ~1.398 años pb para el clado asquenazí levita R1a-Y2619 y de ~645 años pb para el clado R1a-YP268. Estas diferencias podrían atribuirse a la posibilidad de utilizar tramos más largos del cromosoma Y que se solapan cuando se comparan muestras secuenciadas por la misma maquinaria y parámetros. No hemos calculado el tiempo de coalescencia basándonos en las variaciones de los STR, ya que hemos demostrado anteriormente que no proporcionan más información sobre los clados de reciente coalescencia6.
El origen de Oriente Medio propuesto para el linaje asquenazí de los levitas, basado en lo que hasta ahora era un número relativamente limitado de muestras20, puede considerarse ahora firmemente validado. Aunque las frecuencias más altas del haplogrupo R1a se encuentran en Europa del Este18,28, nuestros datos revelaron una rica variación del haplogrupo R1a fuera de Europa que está filogenéticamente separada de las ramas R1a típicamente europeas. Evidentemente, el R1a-Y2619 está bien anidado dentro de una plétora de clados hermanos filogenéticamente cercanos de Oriente Medio, muestreados en azeríes iraníes, un kermán, un yazidí y un hombre de Iberia. Esto proporciona la evidencia necesaria para su origen (Fig. 2 y Figura Suplementaria S1). Sin embargo, la ruta migratoria exacta de R1a-Y2619 hacia Europa sigue siendo difícil de determinar. La mayoría de los registros históricos sugieren dos rutas principales de migración judía a Europa (Fig. 1)29,30. Se considera que la judería asquenazí se fundó como resultado de la migración judía a través de Italia al valle del Rin, y luego a Polonia. Se considera que los judíos sefardíes (españoles) emigraron junto con la expansión islámica gradual al norte de África y luego a España14. Dado que el R1a-Y2619 es de origen en Oriente Medio, es posible que su introducción en Europa se produjera por alguna de estas rutas, o por ambas. Naturalmente, el fuerte evento de fundación de R1a-Y2619 entre los judíos asquenazíes, junto con la presencia de todas las ramas conocidas de R1a-Y2619 en los judíos asquenazíes, hace inferir que su ruta de migración desde el Levante estaba directamente relacionada con los fundadores asquenazíes. Sin embargo, estos hechos podrían reflejar simplemente una expansión dentro de los judíos asquenazíes y no una prueba de la primera llegada del R1a-Y2619 con la población asquenazí o dentro de ella. Más confuso es el hecho de que los registros genealógicos de la dinastía rabínica Horowitz, que ahora se ha demostrado que es portadora del cromosoma Y R1a-Y2619, sugieren su presencia en la Península Ibérica en el siglo XV y probablemente antes (Fig. 3)17. De hecho, las repetidas migraciones judías que podrían haber llevado los cromosomas Y R1a-Y2619 a Cataluña están documentadas desde el siglo IV y durante la expansión musulmana a Iberia31. Además, dado que Cataluña volvió a ser territorio cristiano desde el año 800 de la era cristiana, los ancestros proto-Horowitz R1a-Y2619 también podrían representar la migración de los judíos asquenazíes a Iberia. En consecuencia, la presencia de R1a-Y2619 en España en el siglo XV no podría establecer una prueba de la primera llegada del linaje R1a-Y2619 a la Península Ibérica, ya que esto podría reflejar simplemente movimientos repetidos y no registrados de judíos de ida y vuelta entre Europa oriental y occidental y la Península Ibérica. Las evidencias anteriores de marcadores de ADNmt y autosómicos ya han sugerido un probable flujo genético entre los judíos asquenazíes y sefardíes dentro de Europa32,33,34. En conjunto, nuestros resultados tienden a favorecer una única ruta de entrada a Europa como parte de la migración y expansión asquenazí en Europa. Dado que el tiempo de coalescencia de todos los levitas contemporáneos R1a-Y2619 es de ~1.743 ybp, bien dentro del tiempo de la diáspora del exilio romano, y que cada una de las ramas de R1a-Y2619 se encuentra en los judíos asquenazíes, nuestros resultados son inconsistentes con un escenario de rápida expansión en el Levante seguido de una propagación a través de múltiples rutas a Europa. Los resultados de las muestras de levitas R1a-Y2619 no asquenazíes también sugieren una única ruta de expansión. Si el linaje levita R1a-Y2619 hubiera estado ya tan extendido en el Levante, se habría esperado que los levitas no asquenazíes se separaran de las muestras levitas asquenazíes antes de la época de la diáspora y formaran un grupo diferente. Sin embargo, los resultados muestran que los levitas no asquenazíes caen dentro de múltiples sub-ramas de R1a-Y2619 que se han unido recientemente (Fig. 2 y Figura Suplementaria S1). Este patrón es más compatible con un flujo genético continuo de la población asquenazí a la población no asquenazí durante la diáspora, en lugar de múltiples rutas de entrada para el haplogrupo R1a-Y2619 a Europa desde el Levante.
Un mayor apoyo a una única ruta de migración y posterior expansión dentro de los judíos asquenazíes, emana de los patrones observados de expansión de los haplogrupos asquenazíes adicionales. En consecuencia, es importante distinguir entre un evento de fundación específico de los asquenazíes levitas para el haplogrupo R1a-Y2619, que podría haber sido el resultado de un estatus socioeconómico favorable o de otro tipo, y una expansión general de los linajes fundadores de los cromosomas Y asquenazíes, incluidos los levitas asquenazíes R1a-Y2619. Para ello, hemos estudiado un puñado de otros haplogrupos previamente descritos como prevalentes entre los judíos asquenazíes19,24,35. Nuestros resultados muestran que la expansión del R1a-Y2619 entre los judíos asquenazíes no es específica ni exclusiva de este haplogrupo. Por ejemplo, la coalescencia del haplogrupo G-M377 (Figura Suplementaria S4) y Q-M242 (Figura Suplementaria S5), que se sabe que representan cada uno el 5% de la variación paterna asquenazí24, coalescen en ~1.223 ybp y ~1.672 ybp, respectivamente (Tabla 1). La estrategia del cromosoma Y adoptada aquí nos permitió resolver los linajes del haplogrupo E en sus diminutas sub-ramas (Figura Suplementaria S3). Las edades de coalescencia del haplogrupo E-Z838, E- PF3780, E- B923 y E-B933, que se sabe que representan acumulativamente el 20% de la variación paterna asquenazí24 , se estimaron en ~1.200-1.600 ybp. Este patrón de múltiples eventos de fundación, no observado entre los judíos españoles36 , proporciona más apoyo a que el ancestro levita asquenazí R1a-Y2619 entró en Europa a través de la ruta asquenazí y no a través de la expansión judía a la Península Ibérica. Otros patrones también son claramente visibles en la ascendencia paterna de los judíos asquenazíes. El haplogrupo T-M70, frecuente en Oriente Medio, también está presente entre los judíos asquenazíes (figura suplementaria S6). Las muestras genotipadas mostraban escisiones profundamente arraigadas que probablemente apuntan a la conservación de una antigua diversidad de este haplogrupo en el Levante, que se remonta al Pleistoceno. Mientras tanto, el patrón observado para el haplogrupo R1b-M269 (Figura Suplementaria S7), prevalente en Europa Occidental, sugiere principalmente una introgresión puntuada repetida de cromosomas Y europeos a la comunidad asquenazí, y es compatible con informes anteriores36.
Comparamos además el linaje fundador más frecuente encontrado entre los varones asquenazíes Cohen, anidado dentro del haplogrupo J1a-P58, con el linaje asquenazí levita R1a-Y2619. Evidentemente, los miembros de la casta levita R1a-Y2619 y de la casta Cohen J1a-P58 no comparten un ancestro masculino común dentro del marco temporal de la narración bíblica. Al igual que en el caso de los levitas asquenazíes, el linaje J1a-P58 de los Cohen asquenazíes formó un estrecho clúster anidado dentro de un conjunto de muestras de Oriente Medio que confirmaba su origen, y fue compartido en nuestro estudio sólo con los Cohen no asquenazíes (Figura suplementaria S2). Sin embargo, a diferencia del patrón obtenido para los levitas asquenazíes R1a-Y2619, el clúster se une a ~2.570 ybp, lo que apunta al inicio de su expansión en el periodo anterior a la diáspora. Unas extensas secuencias completas del cromosoma Y a partir de un mayor número de muestras de Cohen procedentes de más comunidades judías sobre el fondo de otras poblaciones levantinas, incluyendo la determinación de variantes específicas de la familia y del clan, serían muy informativas para abordar el hallazgo de que los individuos Cohen asquenazíes y no asquenazíes comparten una distribución superpuesta de linajes. En particular, el estudio del linaje Cohen más dominante anidado con el haplogrupo prevalente J1-P58, junto con una aportación histórica experta, podría otorgar una visión crítica para la comprensión de los hebreos en el Viejo Mundo. Además, los estudios de ADN antiguo del Levante pueden ofrecer información directa. De hecho, un estudio reciente reveló la presencia de los cromosomas Y J1a-P58 y J2-M12, frecuentes entre los judíos contemporáneos, en dos muestras cananeas que datan de 3.700 ybp37.
Es difícil simular el número máximo de varones que habría sido necesario que estuvieran presentes en la fundación de la judería asquenazí para que se produjera el fuerte patrón de eventos fundadores que se observa actualmente en el conjunto de cromosomas Y asquenazíes. Faltan índices fundamentales como las frecuencias de los respectivos haplogrupos en las poblaciones ancestrales del deme y el grado de introgresión que se ha producido a lo largo de las generaciones. Sin embargo, las frecuencias contemporáneas de estos linajes fundadores del cromosoma Y, en vista de sus frecuencias mucho más bajas en las poblaciones no judías de Oriente Medio y Europa, sugieren que dichos linajes deben haber estado presentes en los inicios de la judería asquenazí, cuando un escaso número de varones componía la población fundadora, y permiten que la deriva desempeñe un papel en el establecimiento de sus altas frecuencias actuales. De hecho, la reconstrucción de la historia reciente de los judíos asquenazíes a partir de genomas completos sugirió un cuello de botella de apenas 350 individuos26,38. Es importante señalar que, aunque este cuello de botella no coincide necesariamente con el tamaño de la población masculina efectiva fundadora y con los acontecimientos de los judíos asquenazíes, nos indica que el ancestro asquenazí levita R1a-Y2619 se encontraba probablemente entre los varones fundadores sobre los que se aplicó el cuello de botella. De manera correspondiente, los datos de las secuencias completas de ADN mitocondrial apoyan la misma noción de un número limitado de linajes maternos fundadores principales33.
Tomados en conjunto, la magnitud de los datos presentados aquí facilita una resolución casi completa del cuento genómico de los levitas dentro de los judíos asquenazíes. Se puede afirmar con rotundidad que los levitas asquenazíes contemporáneos R1a-Y2619 descienden de un único ancestro levita que llegó a Europa desde el Levante. La expansión de su linaje masculino directo comenzó en un marco temporal compatible con el patrón de expansión observado para varios padres fundadores adicionales de la judería asquenazí. Por lo tanto, además de proporcionar información sobre una genealogía masculina única, estos hallazgos son un ejemplo importante y muy resuelto de la historia demográfica más general de los linajes judíos asquenazíes masculinos y femeninos, en la que un número relativamente pequeño de fundadores hace contribuciones desproporcionadamente grandes a la variación genómica de la población asquenazí contemporánea. Además, se puede argumentar que el hecho de que los hombres levitas no asquenazíes R1a-Y2619 estén bien distribuidos dentro de la filogenia levita asquenazí, en lugar de agruparse por separado, da más credibilidad a la hipótesis de que el varón R1a-Y2619 entró en Europa con los fundadores asquenazíes. La cuestión más enigmática -el momento y el lugar en que el fundador del pedigrí asquenazí levita R1a-Y2619 obtuvo la condición de levita- sigue sin resolverse. Esta cuestión podría estar fuera del alcance de los estudios genéticos que utilizan la variación genética contemporánea, dada la ausencia hasta la fecha de cualquier hombre analizado cuyas líneas se ramificaron entre el momento del ancestro masculino directo compartido de todos los hombres R1a-M582, ~3.143 a.p., y el ancestro masculino directo compartido de los hombres levitas asquenazíes R1a-Y2619 ~1.743 a.p. Los futuros conocimientos históricos o arqueológicos podrían proporcionar los medios para investigar más a fondo esta cuestión.