La relación entre las mitocondrias y las enfermedades comenzó a hacerse patente en 1975, cuando Douglas Wallace y sus colegas, entonces en la Universidad de Yale, describieron una asociación entre el ADN mitocondrial y un trastorno genético. En la década de 1990, los investigadores relacionaron los efectos de las mutaciones del ADN mitocondrial con otras afecciones. Una de cada 5.000 personas padece algún tipo de enfermedad mitocondrial heredada, con consecuencias que pueden incluir diabetes, problemas de visión y audición, dificultades de aprendizaje y otros trastornos. Sin embargo, sólo en la última década los científicos han explorado seriamente la influencia de las mitocondrias en la salud mental y el bienestar, especialmente en lo que respecta al estrés, la ansiedad y la depresión.
El trabajo de Sandi surgió de la intuición de que las mitocondrias podrían alterar el funcionamiento de determinadas vías cerebrales. Nuestro cerebro consume el 20% del oxígeno que ingiere nuestro cuerpo, a pesar de que el cerebro sólo representa el 2% de nuestro peso. Un déficit de producción de energía celular en circuitos neuronales críticos, según su hipótesis, podría explicar la falta general de motivación y autoestima que se observa en las personas propensas a la ansiedad.
Cuando Sandi puso a las ratas a competir para establecer una jerarquía social, vio que los animales con menos ansiedad tenían más probabilidades de adquirir el rango dominante. Un estudio posterior demostró que estos animales menos ansiosos tenían una mayor función mitocondrial en el núcleo accumbens, una parte del cerebro vital para el comportamiento motivado y la producción de esfuerzo.
Otras investigaciones en muchos laboratorios desenterraron más vínculos entre el estrés y las mitocondrias. En 2018, Picard y el pionero de la investigación sobre el estrés Bruce McEwen, fallecido a principios de este año, publicaron un metaanálisis de 23 estudios sobre mitocondrias y ansiedad: 19 demostraron «efectos adversos significativos del estrés psicológico en las mitocondrias» e incluso los otros cuatro observaron cambios en el tamaño o la función mitocondrial en respuesta al estrés.
Un artículo de revisión de 2018 de Anke Hoffmann, del Museo de Historia Natural de Berlín, y Dietmar Spengler, del Instituto Max Planck de Psiquiatría de Múnich, resumió la evidencia de que las mitocondrias podrían mediar las respuestas estructurales y funcionales del cerebro al estrés de la vida temprana y servir como «un sustrato subcelular en el proceso de programación.» Las pruebas experimentales de las conexiones entre la función mitocondrial y la salud mental son todavía provisionales y tienen importantes limitaciones, pero son lo suficientemente sólidas como para convencer a los científicos de que hay que profundizar en ellas.
El cruce de las mitocondrias
Un misterio que todavía se está investigando rodea los detalles de lo que ocurre con las mitocondrias bajo el estrés. La mejor conjetura de Picard es que comienza cuando un desencadenante del estrés hace que las células de las glándulas suprarrenales liberen la hormona cortisol. Dentro de esas células, las mitocondrias sintetizan la hormona (con la ayuda de otro orgánulo, el retículo endoplásmico) convirtiendo el colesterol en cortisol. A continuación, el cortisol viaja por todo el cuerpo a través de la sangre. Unos receptores especializados llevan el cortisol al núcleo de las células, donde activa unos 1.000 genes para ayudar a las células a prepararse para la respuesta de «lucha o huida». Pero los receptores también transportan parte del cortisol entrante a las mitocondrias, donde interactúa con el ADN mitocondrial y hace que la producción de energía sea más eficiente.
En efecto, las mitocondrias de las glándulas suprarrenales producen la hormona del estrés, y ésta viaja a otras mitocondrias de todo el cuerpo, provocando una respuesta integrada al estrés. «Se crea una hermosa comunicación mitocondrial entre órganos de la que no se ha hablado mucho ni se ha desarrollado», afirma Picard.
A medida que las mitocondrias se ajustan en respuesta a esas señales, pueden cambiar de forma, pasando de ser un frijol a una estructura alargada en forma de espagueti, separarse o fusionarse entre sí. La interrupción de estos procesos de fusión y fisión puede provocar daños en la célula e incluso su muerte. Picard compara esta alteración con el aislamiento social: cuando las mitocondrias no pueden hablar entre sí, les va peor.
Determinar cómo afecta el estrés a las mitocondrias de las células cerebrales suele implicar el sacrificio de animales, una práctica que obviamente queda descartada en el caso de los humanos. No obstante, los pocos estudios que han encontrado formas de explorar el problema en personas han hallado indicios de una relación.
Uno de ellos fue un estudio de 2019 en Psiconeuroendocrinología, dirigido por Caroline Trumpff, investigadora postdoctoral en el laboratorio de Picard. Ella y sus colaboradores Anna Marsland y Brett Kaufman, de la Universidad de Pittsburgh, observaron una pequeña muestra de adultos sanos de mediana edad y encontraron una asociación entre el estrés psicológico agudo y un rápido aumento de segmentos cortos de ADN mitocondrial que flotan fuera de las células. Estos fragmentos de ADN mitocondrial se liberan normalmente durante eventos dañinos relacionados con lesiones o enfermedades. El efecto fue más pronunciado en los hombres que en las mujeres.
Identificar cómo se produce ese tipo de daño mitocondrial relacionado con el estrés es un trabajo en curso. Una explicación probable es que la sobreactividad de las mitocondrias en respuesta al estrés hace que generen más moléculas denominadas especies reactivas de oxígeno, que pueden ser tóxicas para las células, dijo Sandi.