Abstract
La lipoproteína de baja densidad (LDL) desempeña un papel clave en el desarrollo y la progresión de la aterosclerosis y la enfermedad cardiovascular. Las LDL consisten en varias subclases de partículas con diferentes tamaños y densidades, incluyendo las LDL de gran flotación (lb) y las intermedias y pequeñas densas (sd). Está bien documentado que las sdLDL tienen un mayor potencial aterogénico que otras subfracciones de las LDL y que la proporción de colesterol sdLDL (sdLDL-C) es un mejor marcador para la predicción de la enfermedad cardiovascular que el LDL-C total. Las sdLDL circulantes sufren fácilmente múltiples modificaciones aterogénicas en el plasma sanguíneo, como la desialilación, la glicación y la oxidación, que aumentan aún más su aterogenicidad. Las sdLDL modificadas son un potente inductor de los procesos inflamatorios asociados a las enfermedades cardiovasculares. Se han desarrollado varios métodos de laboratorio para la separación de las subclases de LDL, y los resultados obtenidos por diferentes métodos no pueden compararse directamente en la mayoría de los casos. Recientemente, el desarrollo de ensayos homogéneos ha facilitado el análisis de las subfracciones de LDL, haciendo posible la realización de grandes estudios clínicos para evaluar la importancia de las sdLDL en el desarrollo de la enfermedad cardiovascular. Se necesitan más estudios para establecer pautas de evaluación y corrección de sdLDL en la práctica clínica.
1. Introducción
La elevada incidencia de la aterosclerosis y de las enfermedades cardiovasculares (ECV) asociadas urge a estudiar las causas y los factores de riesgo de su desarrollo. El crecimiento de la placa aterosclerótica depende de la captación del colesterol circulante por las células subendoteliales. La hipercolesterolemia es uno de los factores de riesgo bien conocidos de la aterosclerosis, y la terapia para reducir el colesterol se utiliza ampliamente en la práctica clínica para el tratamiento de la ECV . Sin embargo, la reducción del riesgo de ECV conseguida en la mayoría de los estudios clínicos no fue superior al 30%, lo que indica que hay que tener en cuenta otros factores de riesgo importantes. Una sólida línea de evidencia demuestra que el desarrollo y la progresión de la aterosclerosis dependen no sólo y no tanto de la cantidad como de las propiedades específicas de las lipoproteínas circulantes.
Las partículas de lipoproteínas circulantes varían en tamaño, densidad y composición de lípidos y apolipoproteínas y pueden separarse en varias clases basadas en parámetros físicos y químicos. Las lipoproteínas de baja densidad (LDL) son la principal fuente de almacenamiento de lípidos ateroscleróticos, mientras que las lipoproteínas de alta densidad (HDL) no son aterogénicas, y su nivel se correlaciona inversamente con el riesgo de ECV aterosclerótica . Las LDL pequeñas y densas (sdLDL) son especialmente frecuentes en el suero de los pacientes con aterosclerosis y son susceptibles de sufrir modificaciones químicas que aumentan su aterogenicidad . El análisis del perfil de las LDL en plasma puede realizarse mediante ultracentrifugación o electroforesis en gel de gradiente que puede separar las partículas de LDL en función de su densidad o tamaño correspondiente. Se han utilizado otros métodos para evaluar el tamaño, la carga o las propiedades químicas de las partículas de LDL, que se discutirán más adelante en esta revisión. Actualmente, el desarrollo de métodos de perfilado de LDL baratos y fiables para la práctica clínica habitual sigue siendo un objetivo difícil.
Se han realizado numerosos estudios clínicos para establecer la relación entre la composición de las partículas de LDL circulantes y el riesgo de aterosclerosis y desarrollo de ECV. Según el consenso actual, se definen dos fenotipos principales, A y B, basados en el perfil plasmático de las LDL, con un fenotipo intermedio A/B entre ambos. El fenotipo A se caracteriza por el predominio de las LDL grandes flotantes (lbLDL) y el fenotipo B por el predominio de las sdLDL . El fenotipo B se ha descrito en una serie de enfermedades, como los trastornos metabólicos, la obesidad y la diabetes de tipo 2, y se considera un factor de riesgo de cardiopatía coronaria. Además, este fenotipo se asoció con un nivel elevado de triglicéridos (TG) en plasma, una reducción del colesterol HDL (HDL-C) y una elevada actividad de la lipasa hepática. El predominio de sdLDL está actualmente aceptado como factor de riesgo de ECV por el Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol (NCEPIII) . Además de la densidad y el tamaño, las partículas de LDL pueden variar en su composición química debido a una serie de modificaciones que pueden sufrir en la sangre humana. Entre ellas, la lipoproteína(a) (Lp(a)), que contiene una molécula de lipoproteína adicional unida covalentemente a la apolipoproteína B, se ha caracterizado como un factor de riesgo cardiovascular adicional . La detección y medición de las partículas de LDL modificadas es de especial interés, ya que estos tipos de LDL pueden ser un mejor marcador del aumento de la aterosclerosis, aunque su contenido en sangre podría ser escaso en comparación con las LDL nativas.
2. Subclases de LDL y métodos para su identificación
Las LDL se definen en términos generales como una fracción de lipoproteínas con una densidad que oscila entre 1,006 y 1,063 g/ml, que puede aislarse mediante diversos métodos de laboratorio. Este rango también incluye la lipoproteína de densidad intermedia (IDL) y la lipoproteína de muy baja densidad (VLDL). Más concretamente, se sabe que las LDL tienen una densidad de 1,019 a 1,063 g/ml. La ultracentrifugación y la electroforesis en gel de gradiente (GGE), con sus modificaciones, se utilizan ampliamente para el análisis de las LDL. En la mayoría de los estudios que utilizan estos métodos, las partículas de LDL se clasifican en 3 o 4 subclases, incluyendo las LDL grandes (LDL I), las intermedias (LDL II), las pequeñas (LDL III) y, en algunos estudios, las muy pequeñas (LDL IV). Las LDL III y las LDL IV (cuando se distinguen) se denominan sdLDL. Sin embargo, la clasificación de las LDL basada en diferentes métodos analíticos carece de uniformidad, y debe tenerse cuidado al comparar los resultados de los estudios clínicos que emplean diferentes métodos.
Históricamente, el primer método que permitió la separación de diferentes fracciones de LDL fue la ultracentrifugación analítica . En este método, las partículas de LDL se separan en función de su índice de flotación (Sf). En los estudios, donde se definen tres subclases de LDL, las LDL I, II y III tienen densidades de 1,025-1,034 g/ml, 1,034-1,044 g/ml y 1,044-1,060 g/ml, respectivamente . En algunos estudios, se separan partículas de LDL IV muy pequeñas. El patrón de fenotipo A se caracteriza por el predominio de las LDL I y II y el patrón de fenotipo aterogénico B por el predominio (>50%) de las LDL III y IV. Los diferentes métodos de ultracentrifugación dan lugar a ligeras variaciones en la densidad de las LDL separadas. Por ejemplo, el gradiente de iodixanol da densidades más bajas de las partículas de LDL que el gradiente salino tradicional, porque las partículas mantienen su hidratación nativa.
Otro método ampliamente utilizado para el análisis de subfracciones de LDL es el GGE en condiciones no saturantes. En este método, las subclases de LDL se separan por su movilidad electroforética, que está determinada por el tamaño y la forma de la lipoproteína . Los estudios que utilizan la separación GGE de las LDL definen 4 subclases: LDL I (LDL grande, diámetro máximo de 26,0-28,5 nm), LDL II (LDL intermedia, 25,5-26,4 nm), LDL III A y B (LDL pequeña, 24,2-25,5 nm), y LDL IV A y B (LDL muy pequeña, 22,0-24,1 nm) . Pueden distinguirse dos fenotipos basados en los diámetros máximos de las partículas de LDL: >25,5 nm para el fenotipo A (LDL grandes e intermedias) y ≤25,5 nm para el fenotipo B (LDL pequeñas y muy pequeñas). Existe una fuerte correlación entre el tamaño y la densidad de las partículas de LDL analizadas por ultracentrifugación y GGE, respectivamente; sin embargo, estos parámetros no son idénticos. Algunos autores utilizaron la electroforesis en gel en tubo para el análisis de subfracciones de LDL con el fin de obtener rápidamente resultados cuantitativos.
La resonancia magnética nuclear (RMN) puede emplearse para estudiar las clases de lipoproteínas en el plasma sanguíneo, incluidas las subclases de LDL. Sin embargo, los resultados de la medición del tamaño de las partículas por RMN difieren significativamente de los datos de la GGE en los mismos pacientes y no pueden compararse directamente. La sdLDL se determina por RMN como partículas con tamaños de 18,0 a 20,5 nm .
Otros métodos de análisis de las fracciones de LDL incluyen la cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) con columnas de filtración de gel , la dispersión dinámica de la luz , el análisis de movilidad iónica y el análisis de ensayo homogéneo . Este último es de especial interés por su alta reproducibilidad y su idoneidad para el uso en ensayos clínicos a gran escala. El ensayo homogéneo para la detección de sdLDL-colesterol fue descrito por primera vez por Hirano et al. Desde entonces, el ensayo ha sido modificado para simplificar el procedimiento analítico. En el método modificado, el sdLDL (tamaño de partícula de 15,0-20,0 nm) se separa del lbLDL mediante un tratamiento con detergente y esfingomielinasa, y se mide la concentración de sdLDL-colesterol. El método separa la fracción de sdLDL con una densidad de 1,044 a 1,063 g/ml utilizando equipos estándar de laboratorio clínico . La comparación de algunos de los métodos más utilizados para el análisis de las subclases de LDL se presenta en la Tabla 1.
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A medida que la importancia clínica y diagnóstica de las subclases de LDL se hace evidente, el problema de la estandarización cobra importancia. Los distintos métodos de análisis de subclases de LDL ofrecen resultados diferentes, y es posible que haya variaciones significativas incluso dentro de un mismo método. Actualmente es difícil determinar cuál de los enfoques existentes puede recomendarse como el más preciso y, al mismo tiempo, adecuado para el uso clínico. Además, actualmente no se dispone de datos sobre la comparabilidad de los métodos de análisis de subfracciones de LDL en cuanto a la predicción de resultados de ECV . Por lo tanto, se necesitan más estudios para desarrollar un procedimiento analítico estándar.
3. Orígenes de las subclases de LDL
El origen exacto de las subclases de LDL sigue sin dilucidarse. Berneis et al. propusieron la existencia de dos vías dependientes de la disponibilidad de triglicéridos (TG) hepáticos . El hígado secreta dos tipos de lipoproteínas precursoras (Lp), que contienen apolipoproteína B (apoB) rica en TG o pobre en TG. Cuando la disponibilidad de TG es baja, se secretan VLDL1 (Lp rica en TG) e IDL2 (Lp pobre en TG). Si la disponibilidad de TG es alta, se segregan partículas más grandes, como VLDL1 (Lp rica en TG) y VLDL2 (Lp pobre en TG). La Lp pobre en TG es un precursor de las subclases de LDL de mayor tamaño (LDL I y LDL II), mientras que la Lp rica en TG se convierte en subclases de sdLDL (LDL III y LDL IV) tras su delipidación por la lipoproteína lipasa (LPL) y la lipasa hepática (HL). La proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP) puede transferir los TG a las partículas de sdLDL, que serán posteriormente delipidadas por la HL, dando lugar a la generación de partículas más pequeñas (Figura 1). Esta teoría defiende la existencia de una vía metabólica distinta para las sdLDL a partir de los precursores segregados por el hígado y está respaldada por los resultados de un estudio de intervención en humanos que demostró una correlación inversa entre las LDL I y las LDL III y entre las LDL II y las LDL IV . Como consecuencia de la modificación escalonada, las partículas sdLDL tienen contenidos químicos alterados, conteniendo cantidades disminuidas de fosfolípidos (medidos en base al contenido de apolipoproteína B), así como colesterol libre y éster de colesterol, mientras que los contenidos de TG permanecen inalterados .
Estudios recientes sugieren que las sdLDL pueden tener múltiples orígenes, al menos en pacientes con trastornos metabólicos. Los resultados del análisis de la subfracción de LDL en los días 0 a 7 después de la aféresis en pacientes con hipercolesterolemia familiar demostraron que la dinámica de rebote de sdLDL podría explicarse mejor por el modelo, combinando la vía directa y la delipidación de lbLDL . Es probable que la regulación de la producción de sdLDL dependa del estado metabólico actual. El papel regulador de las lipoproteínas apoE y apoC-III en el metabolismo de la apoB fue estudiado en un trabajo reciente sobre sujetos sanos y pacientes con hipertrigliceridemia . Cuando los niveles de TG en plasma eran normales, el hígado segregaba principalmente VLDL ricas en TG que contenían apoE y que se eliminaban rápidamente de la circulación. Sin embargo, en la hipertrigliceridemia, el equilibrio se desplazó hacia las lipoproteínas ricas en TG que contenían apoC-III, que tenían tiempos de circulación más largos y se convertían en sdLDL. También se redujo el aclaramiento de las lipoproteínas que contienen apoE. Como resultado, la alta tasa de formación de sdLDL y la reducción del aclaramiento condujeron al desarrollo del fenotipo patrón B con niveles elevados de sdLDL. Estas observaciones destacan la importancia de controlar la hipertrigliceridemia para reducir el riesgo de ECV. Se han llevado a cabo numerosos estudios para evaluar los efectos de los cambios en el estilo de vida y la dieta sobre la producción de TG y sdLDL, que se revisan en otra parte. Se ha demostrado que algunos componentes de la dieta, como los ácidos grasos poliinsaturados omega-3, tienen efectos beneficiosos.
Las partículas de LDL pueden ser modificadas por la CETP, que es responsable del intercambio de TG y ésteres de colesterol entre LDL y VLDL y/o HDL y HL. Esto conduce a la producción de partículas sdLDL más pequeñas. En consecuencia, la inhibición de la CETP podría reducir la fracción de sdLDL en individuos con un HDL-C bajo y en mujeres premenopáusicas sanas.
Los factores genéticos que influyen en la producción de sdLDL se han estudiado en estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) realizados recientemente. Se descubrió que un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) en la región promotora de la sortilina, un receptor de clasificación implicado en la liberación hepática de VLDL, da lugar a alteraciones en la síntesis hepática de sortilina e influye en el perfil de lipoproteínas. La fracción de LDL muy pequeñas aumentó en un 20% en los homocigotos del alelo mayor en comparación con los homocigotos del alelo menor. Se ha informado de otros SNP asociados con el metabolismo alterado de las lipoproteínas en diferentes loci, incluyendo CETP, LPL, LIPC, GALNT2, MLXIPL, APOA1/A5 y PCSK7 . Por lo tanto, el metabolismo de las sdLDL depende de factores genéticos que podrían tenerse en cuenta para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas.
4. Modificaciones aterogénicas de las sdLDL
El tiempo de circulación de las sdLDL es mayor que el de las partículas grandes de LDL que se eliminan del torrente sanguíneo mediante la interacción con el receptor de LDL . El atrapamiento de lípidos y la acumulación por parte de las células espumosas en la pared arterial son los procesos clave que conducen al desarrollo y crecimiento de la placa aterosclerótica. Las partículas de LDL son la principal fuente de colesterol almacenado en las placas y sus propiedades aterogénicas han sido ampliamente estudiadas. Se ha demostrado que las LDL nativas no provocan la acumulación de lípidos en las células cultivadas, mientras que las partículas modificadas, como las LDL oxidadas, desialiladas, glicadas y electronegativas, son altamente aterogénicas . Las formas modificadas de LDL también poseen propiedades proinflamatorias y son propensas a la agregación y formación de complejos que aumentan aún más su aterogenicidad.
La oxidación en el plasma sanguíneo es una de las primeras modificaciones aterogénicas de las partículas de LDL que se han propuesto . La oxidación da lugar a la generación de epítopos específicos de la oxidación en las partículas de LDL que inducen la respuesta inmunitaria y la inflamación. Las LDL oxidadas son reconocidas por varios receptores, entre ellos el CD36 y el TLR-4 . La mayor susceptibilidad de las sdLDL a la oxidación puede explicarse por su composición lipídica . Además, las partículas sdLDL contienen menos vitaminas antioxidantes y, por lo tanto, son más susceptibles a la oxidación que las formas más grandes de lipoproteínas.
Se sabe que el enriquecimiento de la fosfolipasa A2 asociada a las lipoproteínas (Lp-PLA2) en las partículas LDL está asociado a la enfermedad cardiovascular. Se han descrito contenidos elevados de PLA2 en las LDL electronegativas y también en las placas ateroscleróticas avanzadas. En el interior de la partícula de lipoproteína, esta enzima escinde los fosfolípidos oxidados, liberando productos proinflamatorios y aumentando aún más su aterogenicidad .
Otra modificación aterogénica de las LDL es la desialidación, que se lleva a cabo en el plasma sanguíneo por la trans-sialidasa que desempeña un papel importante en el metabolismo de los glucoconjugados . La trans-sialidasa transfiere la fracción de ácido siálico de la partícula de LDL a varios aceptores como proteínas plasmáticas, esfingolípidos neutros o gangliósidos. Se ha demostrado que la incubación de LDL purificadas con plasma sanguíneo durante varias horas conduce a una desialilación gradual de las partículas . Las sdLDL tienen un contenido de ácido siálico menor en comparación con las lbLDL en sujetos con fenotipo patrón B . La desialilación aparentemente aumenta la afinidad de las partículas sdLDL con los proteoglicanos de la pared arterial. Como resultado, el sdLDL desialilado tiene un tiempo de residencia prolongado en el espacio subendotelial donde puede contribuir al almacenamiento de lípidos y al desarrollo de la placa de aterosclerosis .
Se ha demostrado que la lipoproteína apoB está preferentemente glicosilada en las partículas sdLDL en comparación con las lbLDL, tanto in vitro como in vivo, y que el nivel de apoB glicosilada está inversamente correlacionado con el tamaño de la partícula medido por RMN.
El origen de los elevados niveles de LDL electronegativas (LDL(-)) en el plasma de los pacientes ateroscleróticos no se conoce completamente. Se han propuesto varios mecanismos, como la oxidación, la modificación del componente proteico y la unión a proteoglicanos . La relación de las LDL(-) con las sdLDL ha sido objeto de varios estudios. Se ha demostrado que las LDL(-) del plasma de individuos sanos predominaban en la subfracción densa, mientras que la mayor parte de las LDL(-) de pacientes con hipercolesterolemia se encontraba en las fracciones ligeras de las LDL . El LDL(-) estaba aumentado en el plasma de los pacientes con alto riesgo de enfermedad coronaria . Otro estudio describió una distribución bimodal, con presencia de LDL(-) en las fracciones de LDL densas y ligeras . Sin embargo, se ha demostrado que el aumento de la producción de LDL(-) estaba estrechamente relacionado con el aumento de los niveles de LDL oxidada y sdLDL.
Se han realizado esfuerzos para detectar formas de LDL modificadas de forma natural en el plasma humano. Los niveles elevados de Lp(a) pudieron ser detectados selectivamente mediante inmunoensayos desarrollados y optimizados para tal fin . Aunque las LDL oxidadas no pudieron aislarse fácilmente, se purificaron otros tipos de LDL modificadas, como las LDL desialiladas y las LDL(-). Las primeras pudieron analizarse en suero humano mediante un ensayo de absorción de lectina y las segundas mediante métodos sensibles a la carga eléctrica de las partículas, como la cromatografía de intercambio iónico y la isotacoforesis capilar . El contenido de ácido siálico de las partículas de LDL(-) aisladas era 1,7 veces y 3 veces menor en sujetos sanos y en pacientes con aterosclerosis, respectivamente, en comparación con las LDL nativas . Por otro lado, las LDL desialiladas estaban enriquecidas en LDL(-) . Estas observaciones sugieren que las subfracciones de LDL desialiladas y electronegativas podrían ser similares o incluso idénticas (Tabla 2). Además, tanto las partículas desialiladas como las LDL(-) son susceptibles a la oxidación y contienen menos vitaminas antioxidantes que las LDL nativas. Por lo tanto, es plausible que las LDL sufran múltiples modificaciones en el torrente sanguíneo, empezando por la desialilación y la adquisición de la carga negativa, seguida de la oxidación y la formación de complejos altamente aterogénicos y proinflamatorios.
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| En comparación con las LDL nativas (no modificadas). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
5. sdLDL y riesgo de ECV aterosclerótica
La mayor aterogenicidad de las sdLDL está relacionada con las propiedades bioquímicas y biofísicas específicas de estas partículas. El pequeño tamaño de las partículas favorece su penetración en la pared arterial, donde sirven como fuente de almacenamiento de colesterol y lípidos. Un mayor tiempo de circulación aumenta la probabilidad de modificaciones aterogénicas de las sdLDL en el plasma sanguíneo. El papel específico de las sdLDL, la patogénesis de la aterosclerosis y otras enfermedades ha sido objeto de numerosos estudios.
Está bien documentado que el predominio de las sdLDL (fenotipo patrón B) y la elevación de sdLDL-C se asocian con el riesgo de ECV . Un estudio reciente demostró que las concentraciones de sdLDL-C eran un mejor marcador para evaluar la enfermedad coronaria (EC) que el LDL-C total . En otro estudio, las concentraciones elevadas de sdLDL-C, pero no las concentraciones totales de partículas de sdLDL, resultaron ser un marcador significativo del riesgo de cardiopatía coronaria en individuos no diabéticos. En este estudio, la fracción de partículas de sdLDL se midió mediante RMN y el sdLDL-C se analizó mediante un ensayo automatizado en un gran número de pacientes. Un estudio prospectivo más pequeño realizado en pacientes diabéticos y prediabéticos de tipo 2 demostró que la proporción de sdLDL (medida por GGE) era predictiva del aumento del grosor de la íntima media (GIM) y de la resistencia a la insulina . El aumento del nivel de sdLDL junto con el CA-IMT se asocian a los factores de riesgo tradicionales de la ECV. Shen et al. sugieren que el sdLDL-C es una variable lipídica mejor que otros parámetros estándar a la hora de evaluar el riesgo de ECV mediante el CA-IMT, incluso después de ajustar los factores de riesgo tradicionales de ECV, como una mayor edad, el sexo masculino, el tabaquismo y los antecedentes familiares de ECV . Por último, la asociación del sdLDL-C con la ECV ha quedado claramente demostrada en un amplio estudio prospectivo realizado en 11.419 individuos utilizando el ensayo homogéneo para la evaluación del sdLDL . El sdLDL-C predijo el riesgo de ECV incluso en pacientes considerados de bajo riesgo cardiovascular sobre la base de sus valores de LDL-C, aportando por tanto un valor adicional para la evaluación del riesgo de ECV.
La asociación del sdLDL con la enfermedad arterial periférica también se ha estudiado recientemente. Se registraron contenidos elevados de sdLDL en pacientes con peores resultados tempranos (mejora de la distancia recorrida y sin reestenosis) después de la angioplastia con balón.
Se notificaron niveles elevados de sdLDL en muchas afecciones relacionadas con la aterosclerosis, como la dislipidemia, la diabetes y el síndrome metabólico (SM), así como en una serie de otros trastornos . En el síndrome metabólico, el aumento de los niveles de sdLDL tenía un valor predictivo independiente de futuros eventos cardiovasculares . Cabe destacar que el cociente sdLDL-C/LDL-C se correlacionó mejor con varios parámetros asociados al SM y se sugirió que era un indicador clínico más útil que los niveles absolutos de sdLDL-C y LDL-C . Curiosamente, la fracción de sdLDL estaba significativamente aumentada en la enfermedad renal crónica (ERC), y su medición podría utilizarse para la evaluación del riesgo de ECV en pacientes con ERC.
6. Efectos de las estatinas y otras terapias sobre el sdLDL
Como la evidencia acumulada apunta al importante papel del sdLDL en el desarrollo de la aterosclerosis y la ECV, muchos estudios se centran en mejorar el perfil lipídico. El predominio de sdLDL se asocia con la elevación de los TG y la disminución de los niveles de HDL . Por lo tanto, los objetivos de la terapia correctiva incluyen la disminución de la proporción de sdLDL-C y/o el aumento del contenido de HDL-C. Las estatinas se utilizan ampliamente en la práctica clínica como agentes hipolipemiantes para el tratamiento de la dislipidemia en la aterosclerosis y los trastornos relacionados. A pesar de la gran cantidad de información disponible hasta la fecha, todavía no está claro si las estatinas son eficaces para la reducción específica del cLDL-s. Los resultados de los estudios clínicos son a veces contradictorios en este sentido. En algunos estudios, las estatinas no consiguieron reducir la proporción de sdLDL porque también disminuyeron las fracciones de LDL más grandes y la proporción de sdLDL-C frente a lbLDL-C no se modificó . Por tanto, el resultado del tratamiento con estatinas debe evaluarse por los cambios absolutos de las concentraciones de sdLDL y no por su contenido relativo o sus distribuciones de tamaño. La falta de estandarización en los métodos de fraccionamiento de las LDL y las diferentes características clínicas dificultan la comparación objetiva de los resultados de los estudios clínicos. Se necesitan más estudios de intervención para llegar a una conclusión sobre el efecto del tratamiento con estatinas en la proporción de sdLDL-C y su relación con la reducción del riesgo de ECV.
Aparte de las estatinas, otros agentes hipolipidémicos, como la ezetimiba y los fibratos, tuvieron un efecto beneficioso de las subfracciones de LDL . La ezetimiba redujo las LDL grandes y medianas y, en menor medida, las partículas sdLDL . Los fibratos y la niacina redujeron los niveles de sdLDL y desplazaron la distribución del tamaño de las partículas de LDL hacia las lbLDL. El gemfibrozilo redujo la fracción sdLDL especialmente en los sujetos con el fenotipo patrón B . El fenofibrato mejoró los niveles de TG y HDL-C de forma más eficaz que las estatinas, y un tratamiento combinado de fenofibrato y estatinas mejoró el perfil lipídico de forma más potente que cualquiera de los medicamentos en monoterapia. Aunque los estudios piloto en pacientes con diabetes de tipo 2 no lograron demostrar la eficacia del fenofibrato para la reducción del riesgo de cardiopatía isquémica, sí demostraron sus efectos beneficiosos en una serie de resultados vasculares, como la retinopatía. En los pacientes con obesidad, los niveles de sdLDL pueden corregirse mediante medicamentos contra la obesidad, como el orlistat y la restricción calórica y cambios en el estilo de vida.
7. Conclusión
Los resultados de estudios recientes demuestran que las fracciones de LDL tienen diferente aterogenicidad, siendo las sdLDL más aterogénicas que las subfracciones de LDL más grandes. Las sdLDL se caracterizan por su mayor capacidad de penetración en la pared arterial, lo que las convierte en una potente fuente de colesterol para el desarrollo de la placa aterosclerótica. Es importante destacar que los tiempos de circulación más largos de sdLDL dan lugar a múltiples modificaciones aterogénicas de las partículas de sdLDL en el plasma, lo que aumenta aún más su aterogenicidad. El estudio del papel de las sdLDL en el desarrollo de la aterosclerosis y la ECV se ve dificultado por las importantes variaciones en los resultados del fraccionamiento de las LDL obtenidos por diferentes métodos. El desarrollo de un método barato, rápido y fiable para el análisis cuantitativo de las subfracciones de LDL es muy necesario, y se han hecho progresos significativos en esa dirección tras el desarrollo de ensayos homogéneos. Se ha informado de que las estatinas y otros fármacos hipolipemiantes tienen efectos beneficiosos en la corrección del perfil de LDL, pero son necesarios más estudios para establecer directrices claras sobre la reducción de sdLDL en la prevención y el tratamiento de la ECV. Aunque siguen abiertos muchos interrogantes sobre la eficacia de la reducción de sdLDL en el control del riesgo de ECV, cada vez hay más pruebas de que la proporción de sdLDL-C es un marcador importante para la predicción de la ECV en muchas enfermedades asociadas a la dislipidemia.
Conflictos de intereses
Los autores declaran no tener conflictos de intereses.
Agradecimientos
Este trabajo fue apoyado por la Fundación Rusa para la Investigación Básica (Subvención # 15-04-09279).