Macroprolactinemia en un paciente con macroprolactinoma invasivo: informe de un caso y minirevista

Abstract

Antecedentes. La macroprolactina, la isoforma de prolactina de alto peso molecular, se considera un producto inactivo in vivo con origen extrapituitario. Los pacientes con macroprolactinemia suelen ser asintomáticos, con imágenes hipofisarias negativas. Basándose en estos datos, la mayoría de los autores no recomiendan el tratamiento y el seguimiento a largo plazo en sujetos con macroprolactinemia. Sin embargo, hay evidencia de que las características clínicas se superponen entre los sujetos con hiperprolactinemia debido a la isoforma PRL monomérica o «grande». Presentación del caso. Presentamos una paciente de 35 años con amenorrea secundaria, obesidad leve, hirsutismo, cefalea y visión borrosa. La evaluación hormonal reveló una hiperprolactinemia extrema (PRL = 10 610 mIU/L) debida casi exclusivamente a la isoforma de macroprolactina (MPRL = 10 107 mIU/L; recuperación tras precipitación de PEG 4,7%) y un hipogonadismo hipogonadotrópico. Se visualizó un macroadenoma hipofisario invasivo en la RMN y se inició un tratamiento con cabergolina. La desaparición de los signos y síntomas clínicos, la normalización de los niveles de gonadotropina y el restablecimiento de los ciclos menstruales ovulatorios regulares después de 1 año de tratamiento son argumentos a favor de la bioactividad de la macroprolactina preservada en este caso. La disminución significativa de los niveles de MPRL y del volumen tumoral en respuesta al tratamiento con agonistas dopaminérgicos es sugestiva del origen tumoral de esta isoforma. Conclusiones. Aunque la macroprolactinemia se considera una afección benigna, en algunos casos particulares debe recomendarse la realización de imágenes hipofisarias, el tratamiento con agonistas dopaminérgicos y un seguimiento prolongado.

1. Antecedentes

Se han identificado tres isoformas diferentes de prolactina (PRL) humana circulante: una monomérica («pequeña» PRL con un peso molecular de 23 kDa), una PRL «grande» de 50 kDa, y una forma de alto peso molecular (>l00 kDa), denominada «grande» o macroprolactina . En condiciones fisiológicas, la PRL monomérica representa el 80-90%, la PRL «grande» representa menos del 10%, y la macroprolactina (MPRL) representa un porcentaje insignificante de la cantidad total de PRL. La macroprolactinemia es un estado de hiperprolactinemia caracterizado por la presencia predominante de la isoforma de PRL de alto peso molecular en la circulación, que se ha considerado biológicamente no activa . Por otro lado, existen datos publicados sobre la superposición de los principales síntomas clínicos relacionados con la hiperprolactinemia en sujetos con hiperprolactinemia verdadera y aquellos con macroprolactinemia . En este trabajo se describe un caso de macroadenoma hipofisario invasivo y amenorrea secundaria con niveles de PRL extremadamente elevados debidos casi exclusivamente a macroprolactinemia, tratado con éxito con un agonista dopaminérgico. También se incluye en el artículo una minirevista de la literatura sobre este tema como una sección separada.

2. Presentación del caso

Presentamos a una paciente de 35 años que se queja de amenorrea secundaria, obesidad leve, hirsutismo, cefalea severa y visión borrosa. Tuvo la menarquia a los 15 años, seguida de menstruaciones regulares hasta los 20 años, cuando se produjo una oligomenorrea. Tras una consulta ginecológica, se inició el tratamiento con dydrogesterona (duphaston) utilizando un régimen de dosificación estándar: 10 mg diarios desde el día 16 al 25 del ciclo menstrual. Inicialmente se consiguió una buena respuesta terapéutica, y la paciente pudo mantener un ciclo menstrual regular durante aproximadamente un año. Posteriormente, se produjo una reaparición de la oligomenorrea a pesar de que se duplicó la dosis de didrogesterona. Se interrumpió el tratamiento, lo que dio lugar a una amenorrea permanente. La paciente fue remitida al Hospital Universitario de Endocrinología donde se realizaron evaluaciones clínicas y hormonales completas. La exploración física reveló un hirsutismo leve (puntuación de Ferriman-Gallwey = 13), obesidad visceral (IMC = 31,2%) y ausencia de galactorrea. Análisis hormonal: Se tomaron muestras de sangre venosa por la mañana, después de 30 minutos de reposo (la toma de muestras se refería a la segunda y tercera admisión realizadas durante la fase folicular temprana del ciclo menstrual) (Tabla 1). Los niveles séricos de PRL, E2, LH, FSH y Testosterona (T) se midieron mediante el uso de kits comerciales «Immunotech» (Beckman-Coulter, Francia) con sensibilidad analítica: para PRL < 14,5 mIU/L; para LH y FSH < 0,2 IU/L; para E2 < 22,02 pmol/L; y para T < 0,087 nmol/L, respectivamente; rangos de referencia (sujetos femeninos): PRL < 550 mIU/L; LH (fase folicular): 2,0-10,0 U/L; FSH (fase folicular): 1,0-10,0 U/L; E2 (fase folicular): 90-550 pmol/L; T: 0,3-3,5 nmol/L. Para la detección de PRL se utilizó un ensayo inmunoradiométrico sensible (CV intra e interensayo: 2,8% y 8%, respectivamente) en el que las concentraciones se determinaron dos veces, en el suero inmediatamente después de la descongelación y en el sobrenadante después de la precipitación con polietilenglicol (PEG 8000). El porcentaje de macroprolactina (MPRL) se calculó mediante la siguiente fórmula MPRL% = (suero PRL – sobrenadante PRL) × 100/suero PRL. Los resultados de la prueba de precipitación con PEG se presentaron como un % de recuperación (PRL libre) = 100% – MPRL%. Se consideró que había macroprolactinemia cuando el % de recuperación era <40%, y los niveles de PRL monomérica después del tratamiento con PEG estaban dentro del rango normal . El análisis hormonal mostró una función tiroidea normal (TSH = 0,85 mIU/L; FT4 = 10,3 pmol/L), niveles de testosterona (T = 2,4 nmol/L), niveles séricos de PRL extremadamente elevados (PRL = 10610 mIU/L) y niveles de gonadotropinas suprimidos (LH = 1,1 U/L; FSH = 1,2 U/L; E2 = 235 pmol/L). La prueba de precipitación de PEG reveló que la hiperprolactinemia era casi exclusiva debido a la presencia de la isoforma de prolactina de alto peso molecular (MPRL = 10 107 mIU/L; recuperación = 4,7%). Evaluación instrumental: La evaluación de la función ovulatoria se basó en la foliculometría ecográfica transvaginal realizada por un único ginecólogo experimentado utilizando el ecógrafo Toshiba Eccocee (SSA-340A). Los exámenes repetidos demostraron una foliculogénesis gravemente deteriorada y anovulación. La resonancia magnética (RM) de alta resolución con contraste reveló un macroadenoma invasivo (21 13 mm) con afectación del seno cavernoso izquierdo (encajamiento de la arteria carótida interna izquierda) y sin evidencia de compresión del quiasma óptico (Figuras 1(a), 1(b) y 1(c)). El examen oftalmológico no detectó ningún déficit del campo visual. Tratamiento: Se inició el tratamiento con cabergolina a una dosis de 2,0 mg por semana. Seguimiento: Tras un año de tratamiento con cabergolina (2 mg/semana; dosis acumulada = 96 mg) se consiguió una normoprolactinemia estable y la desaparición completa de los síntomas clínicos con normalización del ciclo menstrual. El restablecimiento de la ovulación se objetivó mediante foliculometría ecográfica transvaginal. La paciente también informó de una importante pérdida de peso (7 kg; 8,2%; IMC = 28,6 kg/m2) y del efecto beneficioso del tratamiento con agonistas dopaminérgicos sobre la cefalea y el estado general (Tabla 1). Se registró una marcada reducción del tamaño del tumor en la RMN después de 1 año de tratamiento con cabergolina (Figuras 2(a), 2(b) y 2(c)).

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3. Miniresumen de la literatura

Las cuestiones relativas a la actividad biológica y al lugar de síntesis de la macroprolactina aún no están completamente resueltas. Según la literatura, la mayoría de los pacientes con macroprolactinemia son oligo o asintomáticos, lo que apoya la hipótesis de una actividad biológica disminuida de la isoforma de prolactina de alto peso molecular. Por otro lado, hay suficientes publicaciones sobre la superposición de los principales síntomas clínicos relacionados con la hiperprolactinemia (oligomenorrea, galactorrea, etc.) en sujetos con hiperprolactinemia monomérica y con macroprolactinemia . Esta controversia podría explicarse por la heterogeneidad de la estructura del MPRL. En la mayoría de los casos, la forma de alto peso molecular consiste en complejos de PRL y autoanticuerpos anti-PRL predominantemente de clase IgG, específicos para la PRL humana con baja afinidad y alta capacidad . En raras ocasiones, el MPRL existe como complejos de PRL con IgA e IgM o agregados de polímeros covalentes o no covalentes de PRL monomérica . Se ha demostrado que la macroprolactina formada por complejos PRL-IgG ejerce una bioactividad completa in vitro, pero una bioactividad disminuida in vivo, lo que se considera un resultado de la menor biodisponibilidad debido a la alteración de la transferencia transendotelial de los complejos de alto peso molecular.

Se cree que la síntesis de macroprolactina es un fenómeno postsecretor extrahipófisis . Por otra parte, los adenomas hipofisarios se revelan en aproximadamente una cuarta parte de los pacientes con macroprolactinemia . Un estudio reciente basado en la resonancia magnética con realce poscontraste ha mostrado incluso exploraciones hipofisarias patológicas en el 44% de los sujetos macroprolactinémicos . Son posibles dos explicaciones: una coexistencia de adenoma hipofisario y macroprolactinemia o la producción de macroprolactina por el propio tumor hipofisario. Los datos de la literatura han aportado pruebas a favor de ambas posibilidades. Leslie et al. han demostrado un patrón cromatográfico normal con predominio de la isoforma monomérica de prolactina en muestras de tejido de adenomas hipofisarios en pacientes con macroprolactinemia, un argumento que apoya la hipótesis del mecanismo periférico de síntesis de macroprolactina . Por el contrario, dos estudios han demostrado concentraciones significativamente mayores de PRL grande en extractos de tejido de prolactinoma en comparación con los de muestras de adenohipófisis normal . La coexistencia de adenoma hipofisario no funcional y macroprolactinemia podría sugerirse en pacientes con presentación clínica oligosintomática. Hasta la fecha, sólo se ha publicado un informe de caso en apoyo de la tesis del origen tumoral del MPRL. Lakatos et al. presentaron la historia de un hombre de 80 años con un tumor hipofisario intra y paraselar (21 12 mm de tamaño) y una marcada hiperprolactinemia debida principalmente a macroprolactinemia (PRL total 514 ng/mL; MPRL 436 ng/mL; recuperación 15,2%). La paciente presentaba un hipotiroidismo primario subclínico leve, gonadotropinas de baja normalidad, niveles de testosterona disminuidos, sin hipocorticismo y deficiencia de la hormona del crecimiento. Tras 9 meses de tratamiento con agonistas dopaminérgicos (quinagolida) se consiguió una normoprolactinemia estable y una notable reducción del tumor hipofisario. Basándose en esta buena respuesta terapéutica, los autores sugirieron el origen tumoral de la macroprolactina en esta paciente. No obstante, este caso no aporta pruebas sólidas de la actividad biológica de la macroprolactina. Por un lado, la mayoría de los pacientes masculinos con prolactinomas tienen una presentación oligosintomática con una disminución de la libido como manifestación más común. Por otro lado, el hipogonadismo hipogonadotrópico en este caso concreto podría ser consecuencia no sólo de la marcada hiperprolactinemia, sino también del efecto de la masa tumoral. Además, la edad de la paciente no puede excluirse como un factor adicional para los bajos niveles de testosterona.

4. Discusión

Nuestra paciente femenina con macroprolactinoma invasivo y macroprolactinemia probada con niveles de PRL extremadamente elevados y presentación clínica típica representa un ejemplo de que en algunos casos, aunque muy raros, la isoforma de PRL de alto peso molecular puede ejercer una actividad biológica preservada. El restablecimiento de un ciclo menstrual ovulatorio regular bajo tratamiento con agonistas dopaminérgicos apoya esta hipótesis. La disminución de los niveles de MPRL tras el tratamiento con agonistas dopaminérgicos podría sugerir un origen tumoral en este caso. La marcada reducción del volumen del tumor hipofisario que se corresponde bien con la mejoría clínica y de laboratorio es otro argumento de peso a favor de esta tesis.

5. Conclusiones

En la gran mayoría de los casos, aunque de larga duración y relativamente estables, la macroprolactinemia se asocia a niveles de prolactina ligeramente elevados, a una presentación oligo o asintomática y a imágenes hipofisarias negativas, y no necesita más investigación y tratamiento. La macroprolactinemia asociada a un prolactinoma hipofisario invasivo que se presenta con manifestaciones clínicas relacionadas con la hiperprolactinemia es una afección extremadamente rara que requiere tratamiento y seguimiento a largo plazo. Al igual que en el caso de la hiperprolactinemia monomérica, el tratamiento conservador con agonistas de la dopamina parece ser seguro y eficaz, evitando así una cirugía transesfenoidal innecesaria y posibles complicaciones en estos casos particulares.

Abreviaturas

Consentimiento

Se obtuvo el consentimiento informado por escrito del paciente para la publicación de este informe de caso y de las imágenes de resonancia magnética que lo acompañan. Una copia del consentimiento escrito está disponible para su revisión por el consejo editorial de esta revista.

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no tienen ningún conflicto de intereses.