Aanpak van lymfocytose

Aanpak van lymfocytose

Wat elke arts moet weten over lymfocytose:

Lymfocyten zijn witte bloedcellen die in de eerste plaats dienen als het adaptieve immuunsysteem van het lichaam, en humorale of celgemedieerde immuniteit bieden tegen een verscheidenheid van bacteriële, virale of andere ziekteverwekkers. Ze bestaan hoofdzakelijk uit T-, B- en NK-cellen (natural killer) en het lichaam houdt het absolute aantal lymfocyten (ALC) gewoonlijk op minder dan 4.000 lymfocyten per uL. Een verhoging van het lymfocytenaantal tot boven dit niveau is meestal te wijten aan een reactieve lymfocytose, de normale reactie van het lichaam op een acute infectie of ontsteking.

De mechanismen die leiden tot een verhoogd aantal circulerende lymfocyten zijn onder meer een verhoogde lymfocytenproductie, het vrijkomen van reeds gevormde lymfocyten in het bloed, of een verminderde klaring van lymfocyten uit het bloed. Een minder vaak voorkomende etiologie van een verhoogd lymfocytenaantal is maligne lymfocytose, waarbij het lymfocytenaantal verhoogd raakt als gevolg van een acute of chronische lymfoproliferatieve aandoening.

Een verhoogd lymfocytenaantal op zichzelf is waarschijnlijk niet schadelijk. Daarom is het van essentieel belang de tijd te nemen om de onderliggende oorzaak vast te stellen, aangezien de behandeling aanzienlijk zal verschillen tussen reactieve en maligne oorzaken. Zo vereist reactieve lymfocytose ten gevolge van een virale infectie, zoals bij infectieuze mononucleose, geen specifieke behandeling anders dan ondersteunende zorg. Daarentegen kan acute lymfoblastische leukemie (ALL) zich presenteren met een verhoogd aantal lymfoblasten, wat gemakkelijk kan worden verward met een lymfocytose. Het herkennen van een verhoogd aantal witte bloedcellen dat te wijten is aan ALL is belangrijk, omdat deze ziekte een snelle behandeling met intensieve chemotherapie vereist.

Andere oorzaken van kwaadaardige lymfocytose, zoals chronische lymfocytaire leukemie (CLL), vertonen een breed scala aan klinisch gedrag, en kunnen al dan niet een snelle behandeling vereisen, afhankelijk van een verscheidenheid aan klinische en laboratoriumfactoren. Meestal echter vereisen chronische lymfoproliferatieve aandoeningen geen dringende therapie.

Welke kenmerken van de presentatie leiden mij in de richting van mogelijke oorzaken en volgende behandelingsstappen:

Zelfs bij sterk verhoogde lymfocytentellingen is het ongebruikelijk dat patiënten leukostase of andere tekenen en symptomen ontwikkelen die direct toe te schrijven zijn aan lymfocytose. Tekenen en symptomen die het gevolg zijn van de aandoening die verantwoordelijk is voor het verhoogde lymfocytenaantal kunnen echter belangrijke aanwijzingen zijn om de onderliggende etiologie te helpen identificeren. Bijvoorbeeld, een jonge patiënt met lymfocytose in combinatie met koorts, faryngitis, vermoeidheid en splenomegalie zou aanleiding geven tot bezorgdheid over infectieuze mononucleose. Daarentegen zou een oudere patiënt met lymfocytose in de setting van lymfadenopathie, anemie en trombocytopenie aanleiding geven tot verdenking op CLL.

Het tijdsverloop van lymfocytose kan een belangrijke discriminerende factor zijn tussen verschillende etiologieën. In het algemeen zal lymfocytose als gevolg van een infectieuze etiologie, zoals mononucleose, snel toenemen, met een piek in de tweede of derde week van de ziekte. Hoewel het tot 2 maanden kan aanhouden, is reactieve lymfocytose over het algemeen zelfbegrensd. Kwaadaardige lymfocytose kan acuut of geleidelijker ontstaan, en hoewel het kan wisselen, verdwijnt het niet zonder specifieke behandeling. De snelheid waarmee het aantal lymfocyten verandert, kan van invloed zijn op de beslissing tot behandeling. Bijvoorbeeld, een lymfocyten verdubbelingstijd van minder dan 6 maanden is een belangrijke overweging bij de beslissing wanneer te beginnen met de behandeling van CLL.

Lymfocyten morfologie, zoals beoordeeld op het perifere bloed uitstrijkje, kan ook een belangrijke aanwijzing zijn voor de mogelijke oorzaak van de lymfocytose. Atypische lymfocyten met overvloedig cytoplasma en excentrische kernen worden bijvoorbeeld vaak gezien bij infectieuze mononucleose. Kleine, rijp lijkende lymfocyten met spaarzaam cytoplasma vergezeld van beschadigde lymfocyten (“veegcellen”) worden gezien bij CLL. Een verhoogd aantal witte bloedcellen ten gevolge van ALL kan heterogeniteit vertonen in de grootte van de kwaadaardige cellen, waarbij kleinere cellen gemakkelijk voor lymfocyten worden aangezien. De aanwezigheid van grote lymfoblasten met prominente nucleoli en bleekblauw cytoplasma suggereert ALL en geen echte lymfocytose.

Welke laboratoriumonderzoeken moet u bestellen om de diagnose te helpen stellen en hoe moet u de resultaten interpreteren?

Een volledig bloedbeeld met manueel differentieel moet worden besteld om het totale aantal witte bloedcellen (WBC) en het absolute aantal lymfocyten (ALC) nauwkeurig te kwantificeren. Het ALC wordt berekend door het totaal WBC te vermenigvuldigen met het percentage lymfocyten en te delen door 100 (ALC = WBC x ). Bij patiënten bij wie een reactieve lymfocytose wordt vermoed, moet een grondig infectieus onderzoek worden verricht. Deze kan bestaan uit de heterofiele antilichaam (of monospot) test, virale directe fluorescentie antilichaam testen op influenza, RSV (respiratoir syncytieel virus), en andere veel voorkomende virussen, HIV-testen, en bloed- en keelkweken.

Bij immuungecompromitteerde patiënten kan perifeer bloed worden opgestuurd voor virale PCR-tests (polymerasekettingreactie) om EBV (Epstein-Barr-virus), CMV (Cytomegalovirus), HSV (herpes simplex-virus), HHV (humaan herpesvirus)-8, en adenovirus uit te sluiten. Indien dit onderzoek negatief is, of indien een maligne etiologie wordt vermoed, moet flowcytometrie van het perifere bloed worden uitgevoerd om een lymfoproliferatieve aandoening uit te sluiten. In het algemeen is flowcytometrie definitief voor de detectie van blasten of B-cel aandoeningen, hoewel opgemerkt moet worden dat T-cel aandoeningen soms moeilijk te karakteriseren zijn met flowcytometrie. Als de diagnose twijfelachtig blijft, kan het bepalen van de klonaliteit van de lymfocyten nuttig zijn. Bijvoorbeeld, identificatie van klonale herschikking van de immunoglobulinegenen, zoals gezien wordt in B-cel leukemieën/lymfomen, of klonale T-cel receptor herschikking in T-cel leukemieën/lymfomen kan helpen een diagnose te bevestigen.

Serum vrije lichte ketens, indien verhoogd en scheef naar kappa of lambda, kunnen ook bewijs leveren voor de klonaliteit van lymfocyten. Bovendien kan FISH (florescente in-situ hybridisatie) cytogenetica worden uitgevoerd op het perifere bloed om te evalueren op markers die typerend zijn voor een lymfoproliferatieve aandoening. Bijvoorbeeld, een geval met flowcytometrieresultaten die atypisch zijn maar consistent met CLL kan del 13q14 vertonen, wat de diagnose CLL verder zou ondersteunen. Als de bovengenoemde onderzoeken geen uitsluitsel geven, kan een beenmergaspiraat en kernbiopsie geïndiceerd zijn om een maligne etiologie van de lymfocytose meer definitief uit te sluiten.

Welke aandoeningen kunnen ten grondslag liggen aan lymfocytose:

Reactieve lymfocytose

• Infectieuze

– Infectieuze mononucleose (meestal te wijten aan EBV, minder vaak aan CMV, primaire HIV-1-infectie, adenovirus, of HHV-6).

– Infectieuze lymfocytose (meestal bij kinderen, kan extreem zijn, met WBC-tellingen soms hoger dan 100.000, gedacht te wijten aan enterovirussen, ook geassocieerd met milde eosinofilie).

– Andere virale ziekten (mazelen, bof, rodehond, hepatitis, influenza, varicella, HTLV-1 ).

– Bacteriële infectie (goed beschreven met Bordetella pertussis, Bartonella henselae , tuberculose).

– Parasitaire ziekten (babesiose veroorzaakt meestal atypische lymfocyten met normale WBC-telling, toxoplasmose kan atypische lymfocyten veroorzaken met verhoogde lymfocytentelling).

• Niet-infectieuze

– Door stress veroorzaakte lymfocytose (gezien bij trauma, waar het een slechte prognose kan geven, ook gezien na epileptische aanvallen, cardiale noodsituaties, sikkelcrisis).

– Persisterende polyklonale B-cellymfocytose (meestal vrouwelijke rokers van middelbare leeftijd, geassocieerd met HLA-DR7).

– Overgevoeligheidsreacties (bijvoorbeeld geneesmiddel-gerelateerd zoals met fenytoïne, serumziekte).

– Chronische NK-cellymfocytose (kan gepaard gaan met anemie en neutropenie).

– Post-splenectomie (morfologie neigt naar grote korrelige lymfocyten, houdt meestal jaren aan).

– Diversen (inflammatoire darmziekte, vasculitis, thyrotoxicose, ziekte van Addison).

Maligne lymfocytose

• Chronische lymfocytaire leukemie (CLL)

– De meest voorkomende leukemie onder volwassenen in westerse landen, het absolute aantal B-cellen moet groter zijn dan 5.000 per uL, en heeft doorgaans een fenotype dat positief is voor CD19, CD5, CD23, CD20 (dim), en ofwel kappa of lambda (dim).

• Prolymfocytaire leukemie (PLL)

– Kan van B- of T-cellen afkomstig zijn. B-PLL kan voortkomen uit CLL of nieuw ontstaan. T-PLL heeft een bijzonder slechte prognose.

• Monoklonale B-cellymfocytose (MBL)

– Een premaligne aandoening met een fenotype dat identiek is aan CLL en soortgelijke chromosoomafwijkingen, maar minder dan 5.000 B-cellen per uL. Ongeveer 1% van de patiënten per jaar ontwikkelt progressie naar CLL waarvoor behandeling nodig is.

• Lymfoproliferatieve ziekte van grote korrelvormige lymfocyten (LGL)

– Gevarieerd klinisch gedrag, gewoonlijk indolent maar kan andere cytopenieën en systemische symptomen ontwikkelen.

• Mycosis fungoides

– Sezary-syndroom, lymfocyten typisch met “cerebriforme” kernen.

• Haarcelleukemie

– Karakteristieke haarachtige uitsteeksels, positief voor CD25, CD11c, CD103.

• Non-Hodgkin-lymfoom (NHL) met mergbetrokkenheid

– Leukemische fase die vaker wordt gezien bij folliculair, mantelcel-, marginale zone- en Burkitt-lymfoom, maar kan bij vrijwel elk NHL-subtype voorkomen.

Wanneer moet u agressiever onderzoek laten doen:

Elke patiënt die zich presenteert met lymfoctyosis moet een agressieve work-up ondergaan om een maligne etiologie uit te sluiten. Patiënten die bijzondere aandacht verdienen zijn onder meer die met een sterk verhoogd aantal lymfocyten (bijvoorbeeld meer dan 20.000 per uL), die met lymfocyten die er kwaadaardig uitzien, en/of persisterende lymfocytose van meer dan 3 weken.

Als het eerste onderzoek geen reactieve oorzaak aan het licht brengt, of als een kwaadaardige etiologie sterk wordt vermoed, moeten de volgende aanvullende tests worden uitgevoerd:

• Perifere bloedstroomcytometrie

• Perifere bloedcytogenetica

– Met interfase FISH voor veel voorkomende cytogenetische afwijkingen, waaronder del 17p, del 11q, del 13q14, en trisomie 12 die bij CLL worden gezien, en t die bij mantelcel NHL wordt gezien).

• Immunoglobuline- of T-celreceptor-genherschikkingsonderzoek

• Biopsie en -aspiratie van het beenmerg

• Biopsie van de lymfeknopen kan in bepaalde gevallen ook geïndiceerd zijn

Welke beeldvormende onderzoeken (indien van toepassing) zullen nuttig zijn?

Beeldvorming is zelden nodig bij de beoordeling en behandeling van lymfocytose. Uitzonderingen zijn patiënten bij wie de lymfocytose hoogstwaarschijnlijk het gevolg is van non-Hodgkin lymfoom, patiënten met palpabele lymfadenopathie, patiënten met CLL en ongunstige cytogenetische afwijkingen zoals del 17p of del 11q die bulky intra-abdominale lymfadenopathie kunnen hebben die niet wordt gewaardeerd bij lichamelijk onderzoek, en patiënten met een verdenking op T-ALL, om de aanwezigheid van een mediastinale massa uit te sluiten.

Welke therapieën moet u onmiddellijk starten en onder welke omstandigheden – zelfs als de hoofdoorzaak niet is geïdentificeerd?

Het is ongebruikelijk dat onmiddellijke therapie nodig is, en er moet tijd worden genomen om een definitieve diagnose te stellen voordat de behandeling wordt gestart. Een uitzondering hierop vormen patiënten met agressieve lymfomen met circulerende ziekte, zoals Burkitt lymfoom, bij wie een spontaan tumorlysissyndroom kan optreden. Bij patiënten met deze metabole stoornissen zijn agressief elektrolytenbeheer, vroegtijdige toediening van intraveneuze vloeistoffen, allopurinol, en, indien nodig, rasburicase, allemaal belangrijke interventies om de patiënt te stabiliseren terwijl hij wordt opgewerkt.

Welke andere therapieën zijn nuttig voor het verminderen van complicaties?

N/A

Wat moet u de patiënt en de familie vertellen over de prognose?

De prognose van patiënten met lymfocytose hangt af van de etiologie van de aandoening, en besprekingen over de prognose met de patiënt en de familie moeten worden uitgesteld totdat een definitieve diagnose is gesteld.

“Wat als”-scenario’s.

Als een aanwijsbare oorzaak van reactieve lymfocytose wordt gevonden, zoals infectieuze mononucleose, is ondersteunende zorg met observatie aangewezen. Als de lymfocytose echter langdurig aanhoudt (bijvoorbeeld langer dan 2 maanden), moet een nieuwe evaluatie worden uitgevoerd, met een lage drempel voor het voortzetten van onderzoek om een onderliggende maligne lymfocytose uit te sluiten.

Als de lymfocytose intermitterend blijkt te zijn, moet deze niet worden genegeerd en kan verdere evaluatie noodzakelijk zijn. Patiënten met een vroeg stadium van CLL of indolent NHL kunnen bijvoorbeeld borderline verhogingen van het aantal lymfocyten hebben die wassend en afnemend zijn, en hoewel deze patiënten misschien geen onmiddellijke behandeling nodig hebben, moet monitoring en definitieve diagnostische evaluatie worden uitgevoerd.

Pathofysiologie

De pathofysiologie van lymfoctyosis varieert sterk, en hangt af van de onderliggende etiologie die de aandoening aanstuurt, zoals in meer detail beschreven in de onderwerpen die deze aandoeningen behandelen. Bij zowel reactieve als maligne lymfocytose kunnen de mechanismen die leiden tot een verhoogd aantal circulerende lymfocyten bestaan uit een verhoogde lymfocytenproductie, het vrijkomen van reeds gevormde lymfocyten in het bloed, of een verminderde klaring van lymfocyten door het reticulo-endotheliale systeem.

Welke andere klinische verschijnselen kunnen mij helpen bij het stellen van de diagnose lymfocytose

N/A

Welke andere laboratoriumonderzoeken kunnen worden bevolen?

N/A

Wat is het bewijs?

Deardon, C. “B- and T-cell prolymphocytic leukemias: antibody approaches”. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012. pp. 645-51. (Overzicht van PLL met focus op monoklonale antilichaamtherapieën.)

Paul, S, Kantarjian, H, Jabbour, EJ. “Acute lymfoblastische leukemie bij volwassenen”. Mayo Clin Proc. vol. 91. 2016. pp. 1645-1666. (Review van de huidige pathologische en moleculaire classificaties van ALL en brede bespreking van behandelingsbenaderingen met behulp van chemotherapie en doelgerichte middelen.)

Luzuriaga, K, Sullivan, JL. “Infectious mononucleosis’. N Engl J Med. vol. 362. 2010. pp. 1993-2000. (Praktische gids voor evaluatie en beheer van infectieuze mononucleose.)

Macintyre, EA, Linch, DC. “Lymfocytose: is het leukemie en wanneer te behandelen”. Postgrad Med J. vol. 64. 1988. pp. 42-7.

Quantz, MC, Robinson, JB, Sachs, V. “Lymphocyte surface marker studies in the diagnosis of unexplained lymphocytosis”. CMAJ. vol. 136. 1987. pp. 835-8. (Verslag over het gebruik van immunofenotypering om reactieve van maligne lymfocytose te onderscheiden.)

Strati, P, Shanafelt, TD. “Monoclonal B cell lymphocytosis and early-stage chronic lymphocytic leukemia: diagnosis, natural history, and risk stratification”. Blood. vol. 126. 2015. pp. 454-62. (Uitgebreid overzicht van de biologie en klinische behandeling van MBL.)

Shiftan, TA, Mendelsohn, J. “The circulating “atypical” lymphocyte”. Hum Pathol. vol. 9. 1978. pp. 51-61. (Klassieke pathologische karakterisering van atypische lymfocyten.)

Benschop, RJ, Rodriguez-Feuerhahn, M, Schedlowski, M. “Catecholamine-geïnduceerde leukocytose: vroege waarnemingen, huidig onderzoek, en toekomstige richtingen”. Brain Behav Immun. vol. 10. 1996. pp. 77-91. (Karakterisering van de lymfocytose geïnduceerd door acute stress.)

Scarfo, L, Ferreri, AJ, Ghia, P. “Chronic lymphocytic leukemia”. Critic Rev Oncol Hematol. vol. 104. 2016. pp. 169-82. (Behulpzaam overzicht van CLL biologie en behandeling.)

Bailey, NG, Kojo, S, Elenitoba-Johnson, G. “Mature T cell leukemias: Moleculaire en klinische aspecten”. Current Hematologic Malignancy Reports. vol. 19. 2015. pp. 421-448. (Grondige beschrijving van de biologie van LGL en verwante aandoeningen.)