Albumine Vermindert Paracentesis-Induced Circulatory Dysfunction en Vermindert Sterfte en Nierinsufficiëntie bij Patiënten met Cirrose en Infectie: A Systematic Review and Meta-Analysis

Abstract

Achtergrond. Studies hebben gesuggereerd dat albumine een waarde heeft bij cirrotische patiënten die een paracentesis ondergaan, maar de waarde ervan bij infectie en sepsis is minder duidelijk. Wij waren van plan een meta-analyse uit te voeren van het risico van ongunstige uitkomsten bij cirrotische patiënten met en zonder albuminegebruik. Methoden. We zochten in MEDLINE en EMBASE in januari 2013 naar gerandomiseerde studies van cirrotische patiënten die het risico van ongewenste voorvallen en mortaliteit rapporteerden met albumine en zonder albuminegebruik. We voerden een random effects meta-analyse uit en beoordeelden de heterogeniteit met behulp van de I2 statistiek. Resultaten. Onze review omvatte 16 studies die 1.518 patiënten bestreken. Het gebruik van albumine bij paracentese was geassocieerd met een significant verlaagd risico van door paracentese veroorzaakte circulatiestoornissen (OR 0,26 95%, CI 0,08-0,93) en er was een niet-significant verschil in overlijden, encefalopathie, hyponatriëmie, heropname, en nierfunctiestoornissen. Vergeleken met de andere volume-expanders liet het gebruik van albumine geen verschil zien in klinische uitkomsten. Bij cirrotische patiënten met een infectie was er een significante vermindering in mortaliteit (OR 0,46 95%, CI 0,25-0,86) en nierfunctiestoornissen (OR 0,34 95%, CI 0,15-0,75) wanneer albumine werd gebruikt. Conclusie. Het gebruik van albumine bij cirrotische patiënten is waardevol bij patiënten met een infectie en het vermindert het risico van circulatiestoornissen bij patiënten die een paracentese ondergaan.

1. Inleiding

Intraveneuze toediening van humane albumineoplossing wordt vaak gebruikt bij patiënten met gedecompenseerde levercirrose tijdens de drainage van ascites. Zonder intraveneuze albumine treedt er bij ongeveer 70% van de patiënten een circulatiestoornis op na de paracentesis, die gepaard gaat met een verhoogde mortaliteit als gevolg van het hepatorenaal syndroom en dilutionele hyponatriëmie. Bovendien wordt de toediening van albumine aanbevolen bij patiënten met spontane bacteriële peritonitis (SBP) .

Albumine is een plasma-expander die de cardiale voorspanning en perifere vaatweerstand verhoogt, endotheliale disfunctie vermindert, nierfalen vermindert en de overleving verbetert . Als gevolg hiervan wordt albumine algemeen geaccepteerd als een therapie bij paracentese van grote volumes en spontane bacteriële peritonitis, maar het bewijs ter ondersteuning van deze therapie in andere settings is minder duidelijk.

Bacteriële infecties komen vaak voor bij patiënten met gevorderde cirrose en zijn een belangrijke oorzaak van ziekenhuisopnames en sterfte . Ongeveer 30-40% van cirrotische patiënten met een ernstige infectie ontwikkelt nierfalen en dit is een slechte prognostische factor. De infectie die het vaakst nierfalen veroorzaakt is spontane bacteriële peritonitis, gevolgd door urineweginfectie en cellulitis.

Er zijn weinig gegevens over het effect van albumine-infusie bij patiënten met niet-SBP-infecties. De vraag of albumine-infusie ook de uitkomst verbetert bij patiënten met andere bacteriële infecties dan SBP blijft onbeantwoord. Studies tot nu toe hebben deze vraag niet kunnen beantwoorden vanwege de kleine steekproefgrootte en er moet verder onderzoek worden verricht om deze vraag te beantwoorden.

In deze systematische review geven wij een uitgebreid en actueel overzicht van het bestaande bewijs met betrekking tot het gebruik van albumine bij cirrotische patiënten. Wij waren specifiek geïnteresseerd in drie vragen. Is albumine nuttig bij cirrotische patiënten die een groot volume paracentesis ondergaan? Is albumine nuttig bij cirrotische patiënten met infecties, met bijzondere aandacht voor SBP en niet-SBP infecties? Is albumine superieur aan andere volume-expanders bij cirrotische patiënten?

2. Methoden

2.1. Criteria om in aanmerking te komen

We selecteerden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT’s) die het gebruik van humaan serumalbumine bij patiënten met cirrose evalueerden. De specifieke inclusiecriteria voor de studies waren (1) parallelle groep gerandomiseerde studie met albumine in één van de behandelingsarmen voor elke duur van de therapie; (2) placebo of alternatieve controle-arm; (3) duidelijke rapportage van ongewenste voorvallen. De ongewenste voorvallen van belang waren overlijden, encefalopathie, hyponatriëmie, door paracentesis veroorzaakte circulatiestoornissen, heropname, nierinsufficiëntie, gastro-intestinale bloedingen, oplossen van infectie en sepsis/ernstige infectie. Er was geen beperking op cirrotische patiënten en die met gespannen ascites waarvoor paracentesis nodig was, en die met infecties inclusief SBP werden geïncludeerd.

2.2. Zoekstrategie

We doorzochten MEDLINE en EMBASE via OvidSP in januari 2013 met behulp van de Haynes geoptimaliseerde zoekstrategie (Health Information Research Unit, McMaster University) (zie aanvullend materiaal 1 online beschikbaar op http://dx.doi.org/10.1155/2013/295153) . We controleerden ook de bibliografieën van de geïncludeerde trials en recente review artikelen voor relevante studies.

2.3. Study Selection and Data Extraction

Een reviewer (Chun Shing Kwok) en een van de twee andere reviewers (Ash Mahtani of Duncan Kaye) hebben onafhankelijk van elkaar alle titels en abstracts gescand op studies die voldeden aan de inclusiecriteria en alle artikelen uitgesloten die duidelijk niet voldeden aan de selectiecriteria. Volledige verslagen van mogelijk relevante trials en studies werden opgehaald en onafhankelijk gecontroleerd door twee reviewers (Lukasz Krupa en William Gelson). Vervolgens verzamelden we onafhankelijk van elkaar informatie over onderzoeksopzet, blootstelling aan geneesmiddelen, onderzoekslocatie, kenmerken van deelnemers, en relevante uitkomsten op een spreadsheet (Chun Shing Kwok, Ash Mahtani, en Duncan Kaye). Bij onduidelijkheden of discrepanties werd het artikel besproken door de reviewers (Lukasz Krupa, Simon M. Rushbrook, Martin G. Phillips, en William Gelson) om te bepalen of de studies opgenomen moesten worden. We namen ook contact op met de auteurs als er gebieden waren die verduidelijking vereisten.

2.4. We evalueerden de kwaliteit van de studies in overeenstemming met de aanbevelingen van het Cochrane Handbook en deze beoordeling omvatte het genereren van de volgorde, het verhullen van de toewijzing, blindering van deelnemer, personeel en uitkomstbeoordelaars, onvolledige uitkomstgegevens, selectieve rapportage, en verschillen in baseline bij de deelnemers.

We streefden ernaar trechterplots te genereren om de mogelijkheid van publicatiebias te beoordelen, op voorwaarde dat er >10 studies beschikbaar waren in de meta-analyse, zonder bewijs van substantiële statistische heterogeniteit.

2.5. Wij gebruikten RevMan 5.022 (Nordic Cochrane Centre) om een willekeurige effecten meta-analyse uit te voeren met gepoolde odds ratio’s (OR). We kozen ervoor om ruwe uitkomstgegevens te poolen om ongecorrigeerde risicoverhoudingen te verkrijgen (die bijzonder gevoelig kunnen zijn voor verstoring). Met het oog op de potentiële diversiteit van studiedeelnemers en interventies, kozen wij ervoor om gevoeligheidsanalyses uit te voeren op basis van groeperingen:(1)cirrotische patiënten die paracentesis kregen,(2)cirrotische patiënten die albumine kregen in vergelijking met andere volume-expanders,(3)cirrotische patiënten met infecties, SBP, en niet-SBP infecties.

2.6. Statistische heterogeniteit

Statistische heterogeniteit werd beoordeeld met behulp van statistiek, waarbij waarden van 30-60% een matig niveau van heterogeniteit vertegenwoordigden.

3. Resultaten

De zoekresultaten leverden 16 relevante RCT’s op met 1.518 patiënten uit Egypte, Frankrijk, Korea, Argentinië, Mexico, Spanje, VS, Italië, en China. Vier studies evalueerden albumine versus geen albumine/zout, en acht studies vergeleken plasma-expander met albumine. Vier andere studies van cirrotische patiënten met infecties vergeleken het gebruik van antibiotica met en zonder albumine. De duur van de studies varieerde van 5 dagen tot 27 maanden. Het selectieproces wordt weergegeven in figuur 1 en de belangrijkste kenmerken van de geïncludeerde studies worden beschreven in tabel 1. De uitkomsten, interventies, en kwaliteitsbeoordelingen van de geïncludeerde studies zijn weergegeven in tabel 2 en in aanvullend materiaal 2.

Figuur 1

Flowdiagram van het proces van artikelselectie voor meta-analyse.

Voor de beoordeling van de methodologische kwaliteit had de meerderheid van de trials (10 trials) een adequate volgordegeneratie voor de randomisatie, maar slechts twee trials hadden een adequate afdekking van de toewijzing (aanvullend materiaal 2). Blindering van patiënten, personeel en uitkomstbeoordelaars was onduidelijk in de meerderheid van de studies en de meeste studies hadden geen bewijs van selectieve rapportage en basislijnverschil.

3.1. Is albumine nuttig bij paracentese?

Drie studies werden opgenomen in de analyse of albumine nuttig was bij paracentese . Het gebruik van albumine was geassocieerd met een significante vermindering van door paracentesis veroorzaakte circulatiestoornissen (OR 0,26 95% CI 0,08-0,93). Er werd geen significant verschil waargenomen voor het risico van andere uitkomsten met en zonder albuminegebruik. Er was een niet-significante trend naar vermindering van hyponatriëmie, door paracentesis veroorzaakte circulatiestoornissen, heropname en nierinsufficiëntie.

3.2. Is albumine beter dan andere volume-expanders bij paracentese?

Echte studies evalueerden het gebruik van volume-expanders in vergelijking met albumine. Geen van deze studies vergeleek het gebruik van albumine met andere volume-expanders buiten de paracentesis-context. Het gebruik van albumine resulteerde niet in een significant voordeel in het risico op overlijden, encefalopathie, hyponatriëmie, gastro-intestinale bloedingen, heropname, nierfunctiestoornis, en sepsis/ernstige infectie.

3.3. Is albumine nuttig bij infecties/sepsis?

Vijf studies werden opgenomen in de analyse van het gebruik van albumine bij sepsis. Twee studies includeerden deelnemers met een niet-SBP infectie, terwijl drie studies deelnemers met SBP includeerden. In de context van een infectie was het gebruik van albumine geassocieerd met een verminderd risico op overlijden OR 0,46 95% CI 0,25-0,86, en nierinsufficiëntie OR 0,34 95% CI 0,15-0,75, . Er was een niet-significante trend naar het oplossen van de infectie en een verhoogd risico op hyponatriëmie. Subgroepanalyse rekening houdend met SBP toonde aan dat het gebruik van albumine geassocieerd was met een verlaagd risico op overlijden. Er werd geen significant verschil waargenomen voor niet-SBP-infectie (Tabel 3). De gepoolde resultaten van de risicobeoordelingen worden getoond in Figuur 2 en Tabel 2.

Figuur 2

Albumine versus geen albumine bij cirrotische patiënten met infecties.

4. Discussie

Onze resultaten suggereren dat albumine een waarde heeft bij de behandeling van cirrotische patiënten in de context van paracentese van grote volumes en infecties. Er is geen significant voordeel van albumine vergeleken met andere plasma-expanders voor paracentese. Bij paracentese vermindert albumine het risico van door paracentese geïnduceerde circulatiedysfunctie. Bij cirrotische patiënten met infecties kunnen sterfte en nierinsufficiëntie worden verminderd door het gebruik van albumine. Daarom zouden cirrotische patiënten met een hoog risico op circulatiestoornissen tijdens paracentesis albumine of een alternatieve plasma-expander moeten krijgen, en zouden cirrotische patiënten met sepsis of infectie met een hoog risico op nierinsufficiëntie of overlijden albumine moeten krijgen.

In het algemeen ondersteunen onze bevindingen de aanbevelingen van de AASLD en de EASL voor het beheer van paracentesis van grote volumes. Het gebruik van andere plasma-expanders wordt niet ondersteund omdat er volgens de richtlijnen onvoldoende bewijs is. Hoewel albumine duurder kan zijn dan plasma-expanders, is het gebruik van albumine gerechtvaardigd omdat er bewijs is dat er minder levergerelateerde voorvallen gedurende 30 dagen zijn bij patiënten die met albumine worden behandeld. Beide richtlijnen ondersteunen het gebruik van albumine bij spontane bacteriële peritonitis, maar er zijn momenteel geen richtlijnen voor niet-SBP-infecties.

Er zijn een aantal mogelijke verklaringen voor onze bevindingen. Humaan albumine is een belangrijk plasma-eiwit en werkt als een intravasculaire volumevergroter. Het wordt geproduceerd in de lever en de concentratie ervan vermindert bij leverdisfunctie. Het is verantwoordelijk voor 80% van de colloïde osmotische druk van plasma; daarom gaat intraveneuze toediening van albumine gepaard met een snelle toename van het circulerende bloedvolume. In de context van infectie en sepsis heeft de acute ontstekingsreactie een vasodilaterend effect. Dit leidt tot collaps van de bloedsomloop, die nog wordt verergerd door een gebrek aan albumine om de oncotische druk in het intravasculaire compartiment te handhaven. Daarnaast heeft het andere fysiologische functies, zoals het transport van in water onoplosbare endogene en exogene stoffen, zoals ontstekingsremmende mediatoren, hormonen en antibiotica bij sepsis. Het werkt ook als een antioxidant in de bloedsomloop die celschade door reactieve zuurstofspecies bij sepsis en ischemie kan voorkomen.

Onze beoordeling bouwt voort op de bevinding van de meta-analyse door Bernardi e.a. . Vergelijkbaar met hun bevindingen, vonden wij dat het gebruik van albumine het risico van paracentesis-geïnduceerde circulatiedysfunctie vermindert. Wij vonden echter geen significant verschil wanneer albumine werd vergeleken met andere volume-expanders. Hun studie was beperkt tot patiënten die een paracentesis kregen, terwijl onze studie ook rekening houdt met patiënten met infectie.

Onze studie heeft verschillende voordelen. Alle geïncludeerde studies waren prospectieve gerandomiseerde onderzoeken. We waren in staat om cirrotische patiënten in verschillende settings te bestuderen, inclusief patiënten die paracentesis nodig hadden met gespannen ascites en patiënten met SBP en niet-SBP infectie. Bovendien konden we rekening houden met een verscheidenheid aan uitkomsten, waaronder overlijden, encefalopathie, hyponatriëmie, door paracentesis veroorzaakte circulatiestoornissen, heropname nierinsufficiëntie, gastro-intestinale bloeding, oplossing van infectie, en sepsis/ernstige infectie.

Er zijn verschillende beperkingen in deze review. De kwaliteit van de studies is over het algemeen slecht, omdat er geen blindering werd toegepast. Bovendien is de steekproefomvang van de studies klein en werden slechts enkele studies opgenomen in elke gepoolde analyse. De duur van de follow-up was ook variabel tussen de studies.

Wij bevelen drie studies aan van albumine en plasma-expanders die in de context staan van paracentesis, niet-SBP, en SBP-infecties. Naast klinische uitkomsten zoals noodzaak tot overlijden, encefalopathie, hyponatriëmie, GI-bloedingen, heropname, nierfunctiestoornissen, sepsis, en noodzaak tot levertransplantatie, moet in deze studie verder worden ingegaan op de kostenimplicaties. De belangrijkste van de mogelijke studies is die van albumine versus plasma-expanders bij infecties (niet-SBP en SBP), aangezien deze vragen nog niet zijn beantwoord. Bovendien zou een studie van verschillende doses albumine kunnen helpen bij het bepalen van het doseringsschema dat tot de beste klinische resultaten zou leiden. Wij zijn van mening dat de ideale studie een adequaat aangedreven dubbelblind multicentrisch onderzoek zou zijn met een follow-up van ten minste 1 maand en gecorrigeerd voor de ernst van de leverziekte.

5. Conclusies

Concluderend ondersteunen de bevindingen van deze meta-analyse het gebruik van albumine voor het voorkomen van paracentesis-geïnduceerde circulatiecollaps en het verminderen van het risico op overlijden en nierfalen bij cirrotische patiënten met infecties beperkt tot SBP. Er zijn meer studies nodig om te evalueren of albumine nadelige uitkomsten vermindert bij cirrotische patiënten zonder paracentesis of infecties. Er is geen bewijs om het gebruik van albumine boven andere plasma-expanders voor paracentese te ondersteunen.

Belangenverstrengeling

Chun Shing Kwok, Lukasz Krupa, Ash Mahtani, Duncan Kaye, Simon M. Rushbrook, Martin G. Phillips, en William Gelson hebben geen belangenverstrengeling aan te geven. Er werd geen financiering ontvangen.

Bijdrage van de auteurs

William Gelson heeft de review geconceptualiseerd. Chun Shing Kwok, Lukasz Krupa, en William Gelson ontwikkelde het protocol. Chun Shing Kwok, Duncan Kaye en Ash Mahtani hebben de gegevens geabstraheerd. Chun Shing Kwok analyseerde de gegevens. Alle auteurs waren betrokken bij het schrijven van de paper. William Gelson staat garant voor de paper.

Aanvullend materiaal

Het aanvullend materiaal bevat de zoekstrategie, kwaliteitsbeoordeling van geïncludeerde studies en Prisma verklaring.

1. Aanvullend materiaal