Albuminedialyse met moleculair adsorbent recirculerend systeem (MARS) voor de behandeling van hepatische encefalopathie bij leverfalen | Annals of Hepatology

Clinical Evaluation of Mars

Sen, et al.15,16,17 voerden verschillende studies uit waarin de werkzaamheid van MARS werd geanalyseerd en waarbij interessante resultaten werden gevonden met betrekking tot een grotere depuratie van midazolam en fentanyl. Zij concludeerden ook dat de waargenomen verlaging van de ammoniakspiegel na MARS-therapie gecorreleerd was met intracraniële druk en verhoging van de hersendoorbloedingsdruk, terwijl de verlaging van het plasma stikstofmonoxide gecorreleerd was met een verbetering van de hemodynamische stabiliteit.

Er zijn ook enkele studies geweest waarin medische therapie met leverondersteuning (MARS) werd vergeleken. Laleman, et al.18 voerden een van deze studies uit en ontdekten dat bij patiënten met AoCLF MARS een beter resultaat opleverde dan medische therapie voor hemodynamische variabelen zoals gemiddelde arteriële druk, hartslagvolume en perifere vasculaire weerstand. Donati e.a.,19 toonden ook aan dat deze wijze van therapie gunstig was voor cirrotische patiënten zonder een transjugulaire intrahepatische portosystemische shunt, bij wie een vermindering van de weerstand van de splenische en renale bloedstroom en een toename van de portale bloedstroom, de perifere vasculaire weerstand en de gemiddelde arteriële druk werden gezien. Verbetering van andere biochemische en klinische kenmerken zoals hyperbilirubinemie, secundaire pruritus20 en HE,21 en van de bloedsomloop- en nierfunctie bij patiënten met ALF22 is ook aangetoond.

Zelfs in gevallen met ALF en positieve criteria voor transplantatie,23 werd MARS therapie bevredigend verdragen, en het resulteerde in een significante verbetering van encephalopathie niveaus, geconjugeerde bilirubine en internationale genormaliseerde ratio, met als meest voorkomende complicaties post therapie hypotensie (10%), die omkeerbaar was met volume expanders, en trombocytopenie (6%). Beide complicaties worden beschouwd als een van de meest voorkomende complicaties bij deze vorm van therapie. De studie meldde ook vroege stolling van MARS en technische moeilijkheden in 4% van de gevallen.

Wagholikar, et al.,24 analyseerden ook de doeltreffendheid van MARS therapie bij patiënten met chronische leverziekte die op transplantatie wachten, en zij concludeerden dat het vrij succesvol is als een brug naar de chirurgische gebeurtenis, waarbij de niveaus van ureum, creatinine, bilirubine en ammoniak verminderen. Zij stelden ook dat de hemodynamische verbetering samen met de daling van de cholestatische en serumtoxinegehalten een versnelde regeneratie van het transplantaat mogelijk maakte, waardoor tegelijkertijd de prognose van de getransplanteerde patiënten verbeterde. Deze laatste bevinding werd ondersteund door een prospectieve pilotstudie gecoördineerd door Choi, et al.,25 die 10 patiënten met leverfalen includeerde: 5 kregen alleen MARS therapie, en 2 kregen alleen transplantatie, terwijl de andere 3 zowel MARS als transplantatie kregen. De eerste 7 patiënten die alleen MARS of alleen transplantatie kregen, stierven helaas binnen de eerste 2 weken van de studie, terwijl de andere 3 die beide therapieën kregen, die periode overleefden. Niettemin is het ook belangrijk te vermelden dat studies die zijn uitgevoerd bij ernstig zieke patiënten met een gevorderde maligniteit hebben aangetoond dat, hoewel MARS-therapie goed wordt verdragen, deze geen significante invloed heeft op de mortaliteit van de patiënten.26

Met betrekking tot de mortaliteitsanalyse hebben Kjaergard, et al.27 een systematische review van de kunstmatige en bioartificiële ondersteuningssystemen uitgevoerd en vastgesteld dat de mortaliteit significant verschilde tussen het gebruik van een van deze systemen en medische therapie in gevallen van AoCLF, maar zij konden geen significant verschil vinden in ALF.

Lemoine, et al.28 meldden een geval waarin zij een zwangere vrouw met hardnekkige pruritus behandelden bij wie deoxycholzuur gecontra-indiceerd was wegens zijn teratogene eigenschappen. Zij vonden een bevredigende verbetering van de klinische kenmerken. Wu en Wang meldden ook een geval van Amanita vergiftiging tijdens de zwangerschap dat met deze vorm van therapie werd behandeld met bemoedigende resultaten. Beide groepen onderzoekers concludeerden dat MARS veilig is in de zwangere populatie.29

MARS-therapie heeft twijfelachtige resultaten laten zien met betrekking tot de effecten op ontstekingsmediatoren. Uit sommige studies is gebleken dat een vermindering van proinflammatoire cytokinen zoals interleukine (IL)- 8 en IL-6 na de therapie gunstig is voor de klinische vooruitgang van de patiënten. Het is echter bekend dat de halfwaardetijd van cytokinen kort is en hun productie snel verloopt; daarom zou deze klinische verbetering secundair kunnen zijn aan een lagere productiesnelheid van de cytokinen in plaats van een directe reactie op MARS.30 Niettemin staat de klinische verbetering bij de patiënten buiten kijf.

Wat de kosteneffectiviteit van de behandeling betreft, werd een studie uitgevoerd waarin de verslechtering van de encefalopathie en de leverfunctie, alsmede de intrahospitale mortaliteit van 12 patiënten met cirrose en leverletsel die met MARS werden behandeld, werden vergeleken met die van 11 patiënten met soortgelijke aandoeningen die met medische therapie werden behandeld. Zes patiënten van de controlegroep maar slechts 1 van de MARS-groep overleden tijdens hun opname in het ziekenhuis. Uit de studie bleek ook dat lever-niersyndroom, encefalopathie, ernstige hypotensie en hydro-elektrolytische stoornissen vaker voorkwamen in de controlegroep dan in de groep die met de leverondersteunende therapie werd behandeld. Hoewel elke sessie MARS 2.500 dollar kostte, waren de berekende kosten per overlevende 4.000 dollar lager dan voor de controlegroep. Daarom werd geconcludeerd dat de therapie een betere kosteneffectiviteit had.31 Kantola, e.a.,32 vonden ook dat de kosteneffectiviteit groter was bij MARS, hoewel er technische problemen waren die geanalyseerd moesten worden voordat definitieve conclusies konden worden getrokken. Niettemin is het belangrijk op te merken dat de meeste studies die dit systeem hebben geanalyseerd tot dezelfde conclusie komen.

Hepatische encefalopathie

Hepatische encefalopathie (HE) is een spectrum van neuropsychiatrische afwijkingen die kunnen worden gezien bij patiënten met leverdisfunctie na uitsluiting van andere anatomische en metabole stoornissen die zich kunnen voordoen bij acute, acute-on-chronische of chronische ziekten. De aandoening is reversibel en wordt gekenmerkt door een algehele depressie van de functie van het centrale zenuwstelsel. Hoewel de pathogenese van HE niet volledig wordt begrepen, werd vroeger aangenomen dat intracraniële hypertensie ten gevolge van door ALF veroorzaakt hersenoedeem de directe oorzaak van HE was. Recente studies hebben echter aanleiding gegeven tot de huidige hypothese dat ammoniak een centrale rol speelt in de fysiopathologie, hoewel er ook andere stoffen bij betrokken kunnen zijn.33

De klinische kenmerken van HE variëren van neuropsychiatrische en motorische stoornissen, zoals geheugenstoornissen op korte termijn, vertraging van het reactievermogen, slechte concentratie, psychomotorische retardatie en sensorische disfunctie, tot klinisch duidelijker neurologische verschijnselen, die kunnen gaan tot verwardheid, stupor en coma.34 Op grond van de West Haven-criteria kan HE aan de hand van de klinische kenmerken in verschillende gradaties (1-4) worden ingedeeld (tabel 3). Er dient te worden vermeld dat er ook een andere classificatie bestaat op basis van de etiologie:

• –

  Type A voor ALF.

• –

  Type B voor HE die verband houdt met een portaal-systemische shunt (bypass).

• –

  Type C voor een etiologie die verband houdt met cirrose of als chronische manifestatie.35

Enkele studies hebben getracht het effect van MARS-therapie bij patiënten met HE te analyseren. Zoals hierboven vermeld, vonden Heeman, et al. dat het inderdaad de klinische kenmerken van het syndroom verbetert. Schmidt e.a. hebben ook een studie verricht waarin het gebruik van het systeem werd geanalyseerd bij patiënten met een chronische leverziekte (8 patiënten, allen Child-Pugh graad C). Zij stelden vast dat bij 3 van de patiënten de encefalopathie werd verlicht, hoewel statistische significantie niet werd bereikt. Niettemin was de gemiddelde arteriële druk verhoogd en waren de ammoniak-, bilirubine-, creatinine- en ureumgehalten na de therapie gedaald, waardoor een betere cerebrale bloedstroom zoals gemeten door transcraniële Doppler mogelijk was; al deze verschillen bereikten statistische significantie.36

Een verbetering in de klinische kenmerken na MARS-therapie is zelfs gemeld bij patiënten met AoCLF van alcoholische etiologie. In een studie uitgevoerd door Mora, et al. werd vastgesteld dat de therapie de aan albumine gebonden toxinen verminderde en de nierfunctie verbeterde. De auteurs vermeldden ook dat de encefalopathie die in het gerapporteerde geval aanwezig was, volledig verdween na drie sessies MARS.37 Deze en andere onderzoeken benadrukken het gunstige effect van de therapie bij HE. In tabel 4 staan bijvoorbeeld de resultaten van Hassanein e.a. bij een groep van 70 cirrotische patiënten met HE graad 3 of 4 die ofwel met de standaard medische behandeling ofwel met MARS werden behandeld, waarbij in de tweede groep een significante verbetering ten opzichte van de eerste groep werd gevonden.38