Annie Darwin’s dood, de evolutie van tuberculose en de noodzaak van systeem epidemiologie

Toen Charles Darwin’s dochter Anne Elizabeth (‘Annie’, foto 1) op 10-jarige leeftijd op 23 april 1851 overleed, waren haar ouders er kapot van. Charles Darwin was een toegewijde vader en voortdurend bezorgd over de gezondheid van zijn 10 kinderen. Zijn bezorgdheid werd ook ingegeven door angst voor de gevolgen van een huwelijk tussen verwanten: Emma Wedgewood, zijn vrouw, was ook zijn volle nicht.1 De mogelijke nadelige gevolgen van consanguine huwelijken, die in die tijd in Engeland niet ongewoon waren, waren een punt van discussie. Annie’s dood, en zelfbevruchtingsexperimenten bij planten, deden hem vermoeden dat ‘het huwelijk tussen naaste verwanten eveneens schadelijk is’.2 In 1870 motiveerde Darwin zijn wiskundige zoon George om de prevalentie van huwelijken tussen naaste verwanten bij patiënten in krankzinnigengestichten te bestuderen in vergelijking met de prevalentie bij de algemene bevolking. De studie, die in dit nummer van het tijdschrift wordt herdrukt,3 met verschillende commentaren,1,2,4,5 werd voor het eerst gepubliceerd in 1875 en concludeerde dat ‘het kwaad vaak sterk overdreven is’ en dat ‘onder gunstige levensomstandigheden de schijnbare nadelige gevolgen vaak bijna nihil waren’.3

Natuurlijk overleed Annie na een slepende ziekte, hoogstwaarschijnlijk aan tuberculose (tbc) veroorzaakt door Mycobacterium tuberculosis,6 en niet aan de gevolgen van een hoge inteeltcoëfficiënt (de F-coëfficiënt die in een commentaar voorkomt2). Hoewel Darwin op de hoogte was van de studies van zijn tijdgenoten Pasteur en Koch, heeft hij in zijn werk geen rekening gehouden met de rol van microben en besmettelijke ziekten.7,M. tuberculosis zou echter zeker interessant zijn geweest. Deze obligate menselijke ziekteverwekker is duizenden jaren lang met de mens meegeëvolueerd8 en is uiterst succesvol geweest: vandaag de dag is naar schatting een derde van de wereldbevolking besmet en sterven jaarlijks 1,7 miljoen mensen aan tuberculose, meer dan ooit tevoren in de geschiedenis van de mensheid.9,10 Co-infectie met HIV is een belangrijke risicofactor voor tuberculose, waardoor het risico van infectie tot actieve ziekte toeneemt van 5% per leven tot 5% per jaar,11 hetgeen met name een probleem is in Afrika ten zuiden van de Sahara. Bovendien dreigt de opkomst van bacteriestammen die resistent zijn tegen de meeste huidige antimicrobiële geneesmiddelen TB onbehandelbaar te maken.9 Edmonds en collega’s,12 in dit nummer, documenteren de verbijsterend hoge incidentie van TB bij met HIV besmette kinderen in Kinshasa, Democratische Republiek Congo: 20,4 per 100 persoonsjaren. Antiretrovirale therapie heeft de incidentie van TB gehalveerd, maar zoals Boulle en Eley benadrukken in hun commentaar,13 zijn aanvullende interventies nodig om TB in deze populatie onder controle te krijgen, waaronder inspanningen om de diagnose van TB bij kinderen met een co-infectie met HIV te verbeteren.

Darwin zou het natuurlijk begrijpen: de evolutietheorie die hij schetste in zijn baanbrekende werk On the Origin of Species by Means of Natural Selection, or the Preservation of Favoured Races in the Struggle for Life is ook “het moderne verhaal van TB”.14 De recente opkomst van HIV en de introductie van effectieve geneesmiddelen vormen een selectiedruk die M. tuberculosis gedurende het grootste deel van zijn evolutionaire geschiedenis niet heeft ondervonden. Als gevolg van het wijdverbreide (en niet altijd goed gecontroleerde) gebruik van geneesmiddelen hebben zich resistente stammen ontwikkeld. Veel medicijnresistentiebevorderende mutaties in M. tuberculosis leiden tot een vermindering van de bacteriële fitheid, hoewel compensatoire evolutie de fitheidsgebreken kan verzachten.15 In HIV-geïnfecteerde, immuungecompromitteerde gastheren zouden zelfs stammen met resistentiemutaties die veel kosten zich efficiënt kunnen vermeerderen, wat zou kunnen verklaren waarom medicijnresistente tuberculose in verband wordt gebracht met HIV co-infectie.16,17 TBC-patiënten zouden dus kunnen dienen als een “kweekvijver” voor sterk gecompenseerde medicijnresistente stammen, met een verhoogd vermogen tot verspreiding in de algemene bevolking. Tot dusver is deze verontrustende mogelijkheid in geen enkele studie onderzocht. Er is ook aangetoond dat de genetische achtergrond van de stam de geschiktheid van geneesmiddelenresistente M. tuberculosis beïnvloedt. Zo is de Peking-lijn in verband gebracht met resistentie tegen geneesmiddelen,18 wat suggereert dat deze lijn wellicht is “voorgeadapt” aan resistentie. Belangrijk is dat Peking ook in verband is gebracht met HIV19,20 en nu opduikt in Zuid-Afrika, waarschijnlijk als gevolg van de HIV-epidemie.21,22

Genomics, de studie van de genomen van organismen, wordt steeds belangrijker voor de epidemiologie en beheersing van overdraagbare ziekten. Infectieziekten zijn het gevolg van complexe interacties tussen microben, gastheer en omgeving, die onderhevig zijn aan evolutionaire druk en ecologische veranderingen (figuur 1). Genetisch en immunologisch onderzoek kan antwoord geven op fundamentele vragen over de interactie tussen gastheer en ziekteverwekker, de pathogenese, de genetische gevoeligheid van de gastheer en de factoren die de reactie op behandeling en de prognose beïnvloeden.23 De mens vertoont een opmerkelijke variatie in zijn reactie op infectieuze agentia. Bijvoorbeeld, bepaalde menselijke genpolymorfismen verklaren een deel van de variatie tussen individuen die verschillen in hun vermogen om HIV-infectie onder controle te houden.24,25 Naast de genetische diversiteit van de gastheer, kan genetische variatie binnen bepaalde microbiële soorten het resultaat van infectie en ziekte beïnvloeden. In M. tuberculosis, bijvoorbeeld, toonde een recente studie aan dat de mate van progressie naar actieve TB afhing van de bacteriële lijn.26 Andere studies toonden aan dat M. tuberculosis-lijnen geassocieerd zijn met verschillende klinische manifestaties van TB.27,28

Zowel de recente veranderingen in de menselijke gastheer (d.w.z. de opkomst van HIV) als in de bacterie (d.w.z. het ontstaan van resistentie tegen geneesmiddelen) zullen van invloed zijn op het evolutionaire traject van M. tuberculosis. We hebben dringend behoefte aan een beter begrip van de genetische diversiteit en evolutie van M. tuberculosis en de epidemiologische en klinische gevolgen. Wat is de invloed van co-infectie op de genetische populatiestructuur en de evolutie van M. tuberculosis in Afrika ten zuiden van de Sahara? Wat zijn de klinische en epidemiologische implicaties van deze effecten? Beïnvloedt HIV co-infectie de frequentie en verspreiding van antimicrobiële resistentie-bevorderende mutaties in M. tuberculosis? Verschillen de klinische correlaten van de genetische diversiteit van M. tuberculosis en de transmissie dynamiek van M. tuberculosis afhankelijk van de HIV status en de mate van HIV-geïnduceerde immunodeficiëntie?

Een beter begrip van de complexe interacties tussen genetisch diverse gastheren en ziekteverwekkers in veranderende omgevingen zal nieuwe multidisciplinaire benaderingen vereisen. Met name de integratie van systeembiologie met bevolkingswetenschappen en ecologie, in wat zou kunnen worden omschreven als “systeemepidemiologie”, is veelbelovend (figuur 1).29 Dit houdt in dat genomische en evolutionaire analyses van de gastheer en de ziekteverwekker worden gecombineerd met immunologie, moleculaire en klinische epidemiologie, en wiskundige modellering. Darwinistische geneeskunde”, waarbij evolutionaire biologie en biogeneeskunde op elkaar inwerken om ons begrip van zowel biologische als evolutionaire processen te vergroten, maakt deel uit van dit concept.30 Indien succesvol, zal een dergelijke geïntegreerde benadering informatie opleveren voor de ontwikkeling van nieuwe diagnostica, geneesmiddelen en vaccins, en toekomstige volksgezondheidsmaatregelen sturen. Hoewel Charles Darwin destijds misschien niet ten volle het belang van besmettelijke microben heeft ingezien, zal zijn nalatenschap dus een cruciale rol spelen bij het aanpakken van uitdagingen zoals de dubbele epidemieën van HIV en TB.

Conflict of interest: