Antidepressiva “hebben de neiging om de stemming te destabiliseren, waardoor zowel hypomane als manische episoden kunnen optreden” – een fenomeen dat “antidepressivum-geassocieerde hypomanie” (AAH) wordt genoemd.1 Hoewel deze aandoening het vaakst geassocieerd wordt met bipolaire depressie, is het ook gerapporteerd bij unipolaire depressie en bij niet-affectieve aandoeningen, zoals angststoornissen.1 De mogelijkheid van AAH heeft het gebruik van antidepressiva controversieel gemaakt bij patiënten met een bipolaire stoornis (BP).2
Een nieuwe review onderzoekt AAH bij mensen die gediagnosticeerd zijn met een unipolaire depressie, en onderzoekt risicofactoren, conceptuele modellen en management.1 De auteurs definiëren AAH als “hypomanie die optreedt kort na aanvang of dosisverhoging van antidepressiva bij personen die worden behandeld voor een unipolaire depressieve stoornis zonder een eerdere diagnose van BP.”
Hoofdauteur Nav Gill, MB, BS, psychiatrie assistent, St. Vincent’s Hospital, Sydney, Australië, legde uit dat de review werd gemotiveerd door “het zien van talrijke patiënten in de klinische praktijk die hypomane symptomen ontwikkelden na aanvang van antidepressiva en het daaropvolgende klinische dilemma rond de initiële en langere termijn behandeling, bovendien diagnostische onzekerheid.”
Dr Gill vertelde Psychiatry Advisor dat dit dilemma zich afspeelt “in de context van beperkte lokale en internationale klinische richtlijnen en consensus over de vraag of deze gevallen een weerspiegeling zijn van echte bipolaire spectrumstoornissen of voorbijgaande bijwerkingen van medicijnen.”
Continue Reading
Coauteur Adam Bayes, MB, BS (Hons), MPsychiatry, PhD, senior lecturer, School of Psychiatry, University of New South Wales, Australia, elaborated.
“De review werd aangewakkerd door mijn klinische praktijk als een psychiater die werkt op het gebied van stemmingsstoornissen. Ik zag niet zelden patiënten met een geschiedenis van schijnbaar unipolaire depressie die hypomaan werden door antidepressiva,” vertelde hij Psychiatry Advisor.
Dr Bayes vervolgde: “In sommige gevallen was er een familiegeschiedenis van bipolaire stoornis, maar niet altijd, het was mij onduidelijk hoe nu verder te gaan. Zou een stemmingsstabilisator een betere optie zijn? Of was het gewoon een idiosyncratisch effect van dat specifieke antidepressivum bij die specifieke patiënten, en zou een proef met een ander antidepressivum in orde zijn?”
Zes verklarende modellen
De auteurs stellen dat AAH is toegeschreven aan verschillende oorzaken.
- Een “iatrogeen, omkeerbaar effect van antidepressiva, dat afneemt bij het stoppen van het middel”;3,4
- Een “discrete vorm van BP” (soms aangeduid als bipolaire III stoornis) waarbij hypomanie of manie alleen voorkomen in de setting van behandeling met antidepressiva;4
- Omzetting van unipolaire depressieve stoornis naar BP toe te schrijven aan het antidepressivum;5
- “Versnelling in het natuurlijk beloop van een onderliggende maar dan opkomende bipolaire stoornis”;6
- Een “toevallig verschijnsel” dat geen verband houdt met de behandeling met antidepressiva, dat zich kan voordoen bij iemand met een “pseudobipolaire” stoornis, als onderdeel van een “ontluikende” bipolaire I stoornis (BP1) of bipolaire II stoornis (BPII).7,8
Epidemiologie van AAH
Schattingen van de incidentie van AAH variëren van 0,3% tot 22,4%, waarbij de grote spreiding toe te schrijven is aan een aantal mogelijke verklaringen, waaronder verschillen in steekproefkenmerken, antidepressivaklasse, diagnostische criteria, en studieduur.1 Schattingen van het tijdstip waarop AAH begint verschillen eveneens, variërend van 4 tot 12 weken na de start of verhoging van de dosis van het antidepressivum.1
Het vrouwelijk geslacht en de jongere leeftijd waarop de depressie begint, zijn risicofactoren voor het ontwikkelen van AAH. Anderzijds is het mogelijk dat het hogere percentage AAH bij jongeren “een artefact is dat de gevolgen van een beginnende BPD weergeeft”, aangezien de piekleeftijd voor het ontstaan van BPD tussen de 15 en 19 jaar ligt.9
Familiegeschiedenis van BPD kan het risico op AAH verhogen omdat antidepressiva “een switch kunnen versnellen bij diegenen die genetisch voorbestemd zijn” om een BPD te ontwikkelen.1
Niettemin vindt Dr. Bayes niet dat artsen moeten aarzelen om antidepressiva voor te schrijven aan patiënten met een unipolaire depressie die een familiegeschiedenis van BPD hebben, met het voorbehoud dat deze patiënten “zorgvuldig gescreend moeten worden om te bepalen of zij zelf een geschiedenis van hypomanie of manie hebben.”Bovendien, zelfs als deze patiënten geen persoonlijke voorgeschiedenis van hypomanie of manie hebben, moeten ze “nauwlettend in de gaten worden gehouden voor een affectieve switch,” voegde Dr. Bayes eraan toe.
Neurobiologische mechanismen van AAH
Antidepressiva kunnen onbedoeld dopaminerge paden activeren.10 Bovendien kunnen bepaalde antidepressiva (bijv. tricyclische antidepressiva, monoamineremmers, selectieve noradrenaline heropnameremmers en bepaalde selectieve serotonine heropnameremmers, zoals hooggedoseerde paroxetine en sertraline) de remming van dopamine heropname verhogen. SNRI’s kunnen ook de remming van de noradrenaline-opname verhogen. Beide kunnen leiden tot “verhoogde gemoedstoestanden. “1
Hoewel alle klassen van antidepressiva hypomanie of manie kunnen induceren, dragen sommige klassen meer risico dan andere. (Tabel 1)
Tabel 1
Risico op manie per klasse antidepressiva
| Klasse | Risico |
| SSRI’s | Laag- Paroxetine Sertraline Fluvoxamine Citalopram |
| SNRI’s | Laag Duloxetine Hoog Venlafaxine |
| MAO-remmers | Laag Tranylcypromine Hoog Phenelzine |
| TCA’s | Hoog Risico verschilde niet tussen middelen |
| Supplementen (gebaseerd op case reports) | Hoog St. Janskruid Omega-3 vetzuren |
SSRI’s=selectieve serotonine heropname remmers; SNRI’s=selectieve noradrenaline heropname remmers; MAOI’s=monoamine oxidase remmers; TCA’s=tricyclische antidepressiva
Gill N et al. Curr Psychiatry Rep. 2020;22(4):20.
De auteurs merken op dat een “omgekeerd fenomeen” kan optreden wanneer hypomanie of manie volgt op het staken van antidepressiva of dosisverlaging, vooral bij patiënten die SSRI’s, TCA’s, SNRI’s en MAO-remmers hebben gebruikt.
“AAH bestaat waarschijnlijk uit een aantal verschillende mechanismen,” merkte Bayes op. “Een klein aantal onderzoeken heeft AAH beschreven als een zelfbeperkende iatrogene reactie die verdwijnt als men stopt met antidepressiva. De meerderheid van de studies ondersteunt echter het concept dat AAH meer lijkt op een intrinsieke bipolaire stoornis.”
AAH in Unipolar vs Bipolar Depression
De auteurs vergelijken de kwaliteit van depressieve episodes bij patiënten die AAH hebben doorgemaakt, en noteren vergelijkbare percentages melancholische en psychotische kenmerken, evenals de ernst van de depressie in AAH- en BP-groepen. Eén studie vond echter ernstigere depressieve kenmerken bij AAH in BPII.11
Een studie die gebruik maakte van clusteranalyse-methodologie vergeleek 4 groepen patiënten: die met BPI die met BPII, unipolaire depressie met AAH, en recidiverende unipolaire depressie.12 De cluster bestaande uit AAH met BPI en BPII vertoonde een grotere ernst van de depressie, meer zelfmoordpogingen, melancholische kenmerken, en een grotere kans op ziekenhuisopname.12 “Aldus lijken veel van de depressieve kenmerken bij mensen die AAH ervaren nauwer samen te hangen met de aanwezigheid van een beginnende of bestaande bipolaire stoornis dan met een unipolaire depressie,” aldus Gill e.a..1
Sommig onderzoek heeft gesuggereerd dat een episode van AAH vooraf kan gaan aan een uiteindelijke “conversie” naar BP.13 Het is mogelijk dat AAH “hoogstwaarschijnlijk een versnelling is van het natuurlijke beloop van een onderliggende maar dan opkomende bipolaire aandoening. “6
Het lijkt er echter op, aldus de auteurs, “dat, in plaats van een duidelijk en voorspelbaar beloop te hebben, AAH verschillende verschillende modellen kan weerspiegelen, waarbij sommige uitingen voorbijgaand en zelfbeperkt zijn en andere indicatief zijn voor de ontwikkeling van een BP-stoornis.”1
De noodzaak van diagnostische nauwkeurigheid
De auteurs suggereren dat een van de verklaringen voor AAH bij personen met een unipolaire depressie is dat de onderliggende BP nooit nauwkeurig was. In feite vond één meta-analyse een vertraging van bijna 6 jaar tussen het begin van BP en de initiële behandeling,14 “wat de noodzaak voor clinici benadrukt om de aanwezigheid van een onderliggende BPD zorgvuldig uit te sluiten in diegenen die zich presenteren met AAH.”1 Redenen voor deze frequente misdiagnose zijn onder andere:
- Cliniciens vragen niet naar symptomen van “highs”
- Individuen rapporteren geen “highs”
- In BPII, zijn de verhoogde stemmingen minder ernstig en ook niet-psychotisch
- De eerste stemmingsepisode kan in de depressieve fase zijn
Behandelingsopties voor AAH
De auteurs onderzoeken verschillende behandelingspaden voor AAH, Ze bevelen aan om “preventief de stemmingsstabiliserende factoren (bv. middelengebruik, slaapstoornissen en psychosociale stressoren) te identificeren en te behandelen” om het beeld te verduidelijken alvorens een strategie te kiezen.1
“De verschillende modellen suggereren dat AAH een “fenomeen” kan zijn en, ja, afhankelijk van het scenario kan het management verschillen,” merkte Dr. Bayes op.
“Bijvoorbeeld, als blijkt dat de hypomanie meer in overeenstemming is met een voorbijgaande iatrogene bijwerking, dan zou dosisreductie of het uitproberen van een ander antidepressivum een redelijke strategie zijn. Als er echter risicofactoren zijn die wijzen op een onderliggende bipolaire stoornis, dan kan overwogen worden om een stemmingsstabilisator te gebruiken of toe te voegen.”
Dosisreductie of -stopzetting van antidepressiva
Er is een dosisafhankelijke relatie tussen antidepressiva en het ontstaan of verdwijnen van hypomanie, dus sommige onderzoeken suggereren dosisreductie of -stopzetting met nauwgezette observatie en controle op het ontstaan van verdere depressie of stemmingsverhoging. Zelfs bij aanhoudende hypomanie dient de dosis geleidelijk te worden verlaagd om een mogelijk ontwenningseffect, dat de verhoogde toestand kan verergeren, tegen te gaan.15
Stemmingsstabiliserende middelen
Het gebruik van stemmingsstabiliserende middelen is controversieel. Aan de ene kant zijn antidepressiva bij patiënten met BP in verband gebracht met zowel snelle cyclische episoden als een slechter ziekteverloop op de lange termijn,8 zodat een stemmingsstabilisator in die setting een “optimale behandeling” kan zijn.1 Aan de andere kant kan een individu met een echte unipolaire depressie en AAH het risico lopen onnodige medicatie te moeten krijgen. De initiële diagnose moet dus zorgvuldig geëvalueerd worden.
Risicofactoren voor “polariteitsconversie” (b.v. familieanamnese van BPD, psychotische kenmerken, een vroegere leeftijd van begin) moeten in aanmerking genomen worden bij het overwegen van de behandelingsduur. Het gebruik van een stemmingsstabilisator voorafgaand aan toekomstige proeven met antidepressiva kan het risico van verdere AAH verminderen.8 Een andere strategie is om een “in de tijd beperkt” atypisch antipsychoticum voor te schrijven dat zich richt op hypomanie, en stemmingsstabilisatortherapie alleen te reserveren voor mensen met ernstigere stemmingsstoornissen.16
Atypische antipsychotica kunnen worden gebruikt in combinatie met dosisverlaging van antidepressiva, en kunnen worden geïnformeerd door de ernst van hypomanie (zoals gemeten door de Young Mania Rating Scale ). De auteurs citeren de aanbevelingen van Navarro e.a.3
Volgende aanbevelingen worden nog verder opgesomd.1
– Als remissie wordt bereikt door antidepressivadosering te verminderen of te staken, vervang dan het oorspronkelijke antidepressivum door een alternatief in dezelfde klasse bij de laagste dosering, ten minste 2 weken na remissie van de hypomane symptomen
– Als remissie wordt bereikt door antidepressivumontwenning en atypisch antipsychoticum-initiatie, vermindert u de dosis antipsychotica met 50% na 2 weken remissie, staakt u het middel 1 week later en vervangt u het oorspronkelijke antidepressivum door een alternatief uit dezelfde klasse in de laagste dosis.
Coauteur Gordon Parker, MD, PhD, DSc, Scientia Professor of Psychiatry, University of New South Wales, Australië, vertelde Psychiatry Advisor dat het “al lang vaststaat dat antidepressiva helemaal niet zouden moeten worden voorgeschreven – of helemaal niet nadat een individu is gestabiliseerd op een stemmingsstabilisator – vanwege de risico’s van het veroorzaken van een depressieve bipolaire patiënt om over te schakelen naar een high, een gemengde toestand te ervaren, en/of na verloop van tijd een slechter ziekteverloop te hebben.”
Hij is het niet eens met deze opvatting, “van mening dat al deze risico’s overgewaardeerd zijn en dat dergelijke uitkomsten meer de natuurlijke geschiedenis van de aandoening weerspiegelen.”
In het geval van een ernstige bipolaire depressie, acht Dr. Parker het “volledig gepast en over het algemeen noodzakelijk om onmiddellijk een antidepressivum voor te schrijven en ook een stemmingsstabilisator te introduceren, als de patiënt er geen gebruikt, en de patiënt te waarschuwen voor de eerder genoemde risico’s, omdat bipolaire depressie een hoog zelfmoordrisico heeft.”
Limitaties en toekomstige richtingen
De auteurs wijzen op verschillende beperkingen van hun review, waaronder het feit dat de meerderheid van de gerandomiseerde gecontroleerde trials van majeure depressie geen “geoperationaliseerde criteria bevatten waarmee hypomane episoden werden gediagnosticeerd” en niet altijd onderscheid maakten tussen hypomane en manische toestanden. Bovendien leidde het gebruik van verschillende tijdskaders in de AAH-definitie tot inconsistenties bij het vergelijken van studies.
“Er is enige indicatieve begeleiding over hoe AAH te beheren, maar er is meer duidelijkheid nodig over onderliggende biologische mechanismen en de beste behandelingsbenaderingen,” zei Dr. Bayes. “Het verbeteren van de nosologische duidelijkheid van AAH zou moeten helpen bij de klinische besluitvorming.”
1. Gill N, Bayes A, Parker G. A Review of Antidepressant-Associated Hypomania in Those Diagnosed with Unipolar Depression-Risk Factors, Conceptual Models, and Management. Curr Psychiatry Rep. 2020;22(4):20. doi:10.1007/s11920-020-01143-6
2. Gitlin MJ. Antidepressiva bij Bipolaire Depressie: An Enduring Controversy. Focus (Am Psychiatr Publ). 2019;17(3):278-283. doi:10.1176/appi.focus.17306
3. Navarro V, Gastó C, Guarch J, Penadés R, Pintor L.Treatment and outcome of antidepressant treatment associated hypomania in unipolar major depression: a 3-year follow-up study. J Affect Disord. 2013;155:59-64. doi:10.1016/j.jad.2013.10.024
4. Baldissarini RJ, Faedda GL, Offidani E, et al. Antidepressant-geassocieerde stemmingswisselingen en overgang van unipolaire major depressie naar bipolaire stoornis: A review. J Affect Disord. 2012;148:129–35. doi:10.1016/j.jad.2012.10.033
5. Tondo L, Vazquez G, Baldessarini R. Mania associated with antidepressant treatment: comprehensive meta-analytic review. Acta Psychiatr Scand. 2010;121:404–14. doi:10.1111/j.1600-0447.2009.01514.x
6. Akiskal HS, BourgeoisM, Angst J, Post R, Möller H, Hirschfeld R. Re-evaluating the prevalence of and diagnostic composition within the broad clinical spectrum of Bipolar Disorders. J Affect Disord. 2000;59:5-30. doi:10.1016/S0165-0327(00)00203-2
7. Reichart CG, Nolen WA. Eerder begin van bipolaire stoornis bij kinderen door antidepressiva of stimulantia? Een hypothese. J Affect Disord. 2004;78:81-4. doi:10.1016/S0165-0327(02)00180-5
8. Chun B, Dunner DL. A review of antidepressant-induced hypomania in major depression: suggestions for DSM-V. Bipolar Disord. 2004;6:32–42. doi:10.1046/j.1399-5618.2003.00084.x
9. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Bipolaire stoornis: beoordeling en beheer: NICE-richtlijn . Londen, NICE; 2016. https://www.nice.org.uk/guidance/cg185. Bijgewerkt op 11 februari 2020. Geraadpleegd: 25 augustus 2020.
10. Ramasubbu R. Dosis-respons relatie van selectieve serotonine heropname remmers behandeling- opkomende hypomanie bij depressieve stoornissen. Acta Psychiatr Scand. 2001; 104:236-9. doi:10.1034/j.1600-0447.2001.00383-2.x
11. Tondo L, Vazquez G, Baldessarini R. Mania associated with antidepressant treatment: comprehensive meta-analytic review. Acta Psychiatr Scand. 2010;121:404-14. doi: 10.1111/j.1600-0447.2009.01514.x
12. Dumlu K, Orhon Z, Özerdem A, Tural U, Ulaş H, Tunca Z. Treatment-induced manic switch in the course of unipolar depression can predict bipolarity: Cluster analyse gebaseerd bewijs. J Affect Disord. 2011;134:91–101. doi:10.1016/j.jad.2011.06.019
13. Barbuti M, Pacchiarotti I, Vieta E, Azorin JM, Angst J, Bowden CL, et al. Antidepressivum-geïnduceerde hypomanie/manie bij patiënten met een depressie: bewijs uit de BRIDGE-II-MIX-studie. J Affect Disord. 2017;219:187–92
14. Dagani J, Signorini G, Nielssen O,et al. Meta-analyse van het interval tussen het begin en de behandeling van bipolaire stoornis. Can J Psychiatr. 2017;62:247-58. doi:10.1016/j.jad.2017.05.035
15. Wada K, Sasaki T, Jitsuiki H, Takaishi Y. Eén-jaars uitkomsten van unipolaire depressiepatiënten met manische of hypomane switch tijdens acute antidepressivabehandeling. Int J Psychiatry Clin Pract. 2013;17:219–22. doi:10.3109/13651501.2013.793359
16. Goldberg JF, Truman CJ. Antidepressivum-geïnduceerde manie: een overzicht van de huidige controverses. Bipolar Disord. 2003;5:407–20. doi:10.1046/j.1399-5618.2003.00067.x