De veel voorkomende neuropsychiatrische symptomen bij dementie brengen risico’s met zich mee voor een verminderde kwaliteit van leven, hogere zorgkosten, een snellere cognitieve achteruitgang en een enorme belasting voor de verzorger. Zorgverleners verwaarlozen vaak hun eigen lichamelijke en emotionele behoeften, wat kan leiden tot depressie, angst, prikkelbaarheid en slapeloosheid.1-4 Wanneer zorgverleners zelf burn-out en symptomatisch zijn, wordt het risico van ondermaatse patiëntenzorg, om nog maar te zwijgen van verwaarlozing en mishandeling, veel groter.
Verhoogde belasting van zorgverleners heeft vooral belangrijke gevolgen voor patiënten en families, omdat stress van zorgverleners duidelijk samenhangt met een snellere opname van patiënten in instellingen. Afgezien van de vaak moeilijke emotionele gevolgen van het plaatsen van een dierbare in een verpleeghuis, heeft vroegtijdige opname in een instelling duidelijke financiële gevolgen voor het gehele gezondheidszorgsysteem. Neuropsychiatrische symptomen kunnen de tijd tot plaatsing in een verpleeghuis met wel 2 jaar verkorten. Hoewel de gegevens tegenstrijdig zijn, hebben sommige studies een verband aangetoond tussen neuropsychiatrische symptomen en een verhoogde mortaliteit.5
Zo vaak voorkomend en invaliderend als deze symptomen zijn, hebben clinici weinig manieren om ze adequaat aan te pakken. Er zijn geen FDA-goedgekeurde behandelingen voor patiënten met dementie-gerelateerde agitatie of psychose. Bovendien hebben historische verslagen over de behandeling van verpleeghuispatiënten met dergelijke psychische stoornissen (inclusief neuropsychiatrische symptomen die verband houden met dementie) en recente gegevens over de risico’s van het gebruik van antipsychotische medicatie bij deze populatie het kiezen van een handelwijze nog ingewikkelder gemaakt.
Historische overwegingen
Tot voor kort werden de psychiatrische toestanden van verpleeghuisbewoners vaak verkeerd gediagnosticeerd of genegeerd. Dit leidde tot de daarmee samenhangende problemen van verwaarlozing of onjuiste behandeling, vaak met lichamelijke en zogenaamde chemische dwangmaatregelen. Vroege gegevens gaven aan dat 25% van de 1,3 miljoen verpleeghuisbewoners aan fysieke dwangmaatregelen werden onderworpen om gedragsproblemen onder controle te houden, ondanks de mogelijke nadelige gevolgen van verwonding, huidafbraak en demoralisatie, alsmede het feit dat fysieke dwangmaatregelen gedragsstoornissen niet vermindert.6
Studies uit de zeventiger en tachtiger jaren gaven aan dat tussen de 20% en 50% van de verpleeghuisbewoners psychotrope medicatie kreeg.7-12 Helaas was er weinig aandacht voor het documenteren van de psychiatrische diagnoses van de bewoners, het vastleggen van de resultaten van het onderzoek naar de geestelijke toestand en het verkrijgen van psychiatrisch consult. Men maakte zich met name zorgen over het gebruik van neuroleptische medicatie als een vorm van chemische dwang, zonder rekening te houden met minder belastende en risicovolle vormen van behandeling, zoals alternatieve klassen van medicatie of gedragsinterventies. Bovendien, als de behandeling met een neuroleptisch medicijn eenmaal was begonnen, gingen patiënten er vaak langdurig mee door, zonder duidelijke aanwijzingen of pogingen om de dosering te verminderen of het gebruik te staken zodra de acute symptomen stabiel waren.
Het misbruik en oneigenlijk gebruik van deze vormen van dwang waren belangrijke antecedenten voor de ingrijpende hervorming van verpleeghuizen die in 1987 werd doorgevoerd. De Omnibus Budget Reconciliation Act (OBRA) Nursing Home Reform Act leidde tot federale regelgeving die screening op psychische stoornissen voorafgaand aan de opname verplicht stelde, die het ongepast (bijvoorbeeld voor discipline) gebruik van dwangmaatregelen verbood, en die specifieke indicaties en richtlijnen creëerde voor het gebruik van antipsychotica.13-15 In het algemeen hebben studies aangetoond dat de OBRA-voorschriften het beoogde effect hadden op het gebruik van antipsychotische medicatie: een substantiële afname in het gebruik zonder een significante gelijktijdige toename in het gebruik van andere medicatie.13,16
Antipsychotica voor neuropsychiatrische symptomen van dementie?
Er werd lang gedacht dat atypische antipsychotica de medicijnen bij uitstek waren voor de behandeling van gedragsstoornissen bij dementie. Daarom gebruikten artsen die werden geconfronteerd met patiënten met moeilijke gedragsproblemen en die geen door de FDA goedgekeurde behandeling hadden, deze medicijnen vaak als eerstelijnsbehandeling.
In totaal lijken atypische antipsychotica matig werkzaam te zijn bij de behandeling van de neuropsychiatrische symptomen van Alzheimer dementie, hoewel uit verschillende onderzoeken niet is gebleken dat hun effecten significant verschillen van die van placebo.17-19 In een meta-analyse van 15 gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken naar atypische antipsychotica waarin psychose en/of agitatie bij dementie als uitkomstmaat werden gebruikt, verbeterden de globale beoordelingen van de neuropsychiatrische symptoomstatus alleen in een gepoolde analyse voor risperidon en aripiprazol.17 Scores die specifiek betrekking hadden op psychose verbeterden alleen in trials waarbij risperidon werd gebruikt.17 Volledige interpretatie van deze gegevens is moeilijk, omdat deze trials werden gedaan in verschillende settings met verschillende uitkomstmaten.
De recente Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness-Alzheimer Disease (CATIE-AD) probeerde de effectiviteit van atypische antipsychotica voor de behandeling van psychose of agitatie bij dementie te beoordelen, met een schijnbaar relevanter resultaat in de beginfase van de trial: tijd tot discontinuering om welke reden dan ook. Patiënten werden gerandomiseerd naar olanzapine, quetiapine, risperidon, of placebo. Interessant genoeg bleken de atypische antipsychotica niet superieur aan placebo op de primaire (tijd tot stopzetting om welke reden dan ook) of secundaire (Clinical Global Impression scale) uitkomstmaat na 12 weken.20
Hoewel de proef was opgezet om de vraag naar de werkzaamheid te beantwoorden, zijn er een aantal interessante kwesties. Patiënten in de placebo-arm stapten bijvoorbeeld het vaakst over vanwege een gebrek aan werkzaamheid, terwijl patiënten in de verschillende behandelingsarmen vaker overstapten vanwege bijwerkingen. De geneesmiddelen waarop de patiënten overschakelden en waarmee zij vaak doorgingen, hadden echter vergelijkbare percentages bijwerkingen. Dit suggereert dat er geneesmiddelen zijn die bij sommige patiënten wel werkzaam zijn, en dat de bijwerkingen bij hen als aanvaardbaar werden beschouwd in het licht van de werkzaamheid. Bovendien was de primaire uitkomstmaat de tijd tot stopzetting van de behandeling (inclusief het wisselen van medicatie), en de artsen wisten dat alleen de eerste fase van het onderzoek een placebo-arm bevatte. In de eerste fase kan het wisselen van medicatie dus hoger zijn geweest dan het aanpassen van de dosering.
Resultaten van studies suggereren een differentieel patroon van respons op antipsychotica. Schneider en collega’s17 vonden een betere globale neuropsychiatrische respons bij patiënten zonder psychose, wat suggereert dat atypische antipsychotica mogelijk doeltreffender zijn bij patiënten met alleen agitatie. Hoewel sommige gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken een bescheiden effect leken te laten zien in de behandeling van agressief gedrag en agitatie, deden andere dat niet. De atypische antipsychotica waarvan enige werkzaamheid werd gerapporteerd waren risperidon, olanzapine en aripiprazol.17
Hoewel het bijwerkingenprofiel van oudere, conventionele (typische) antipsychotica veel clinici heeft ontmoedigd om ze te gebruiken, worden ze nog steeds veel gebruikt bij oudere patiënten met dementie. Echter, wanneer typische antipsychotica werden vergeleken met atypische antipsychotica in 4 gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken, waren er geen aanwijzingen dat conventionele middelen beter waren in de behandeling van psychotische of gedragssymptomen bij de ziekte van Alzheimer.21-24 Drie van deze onderzoeken vergeleken risperidon met haloperidol, en 1 onderzoek vergeleek quetiapine met haloperidol. Hoewel er geen bewezen voordeel is voor de werkzaamheid van atypische middelen, is het bekend dat conventionele antipsychotica een groter risico inhouden op extrapiramidale symptomen, zoals tremor en rigiditeit, akathisie en tardieve dyskinesie, met name bij oudere patiënten.
Oudere patiënten zijn over het algemeen gevoeliger voor bijwerkingen van medicatie, deels vanwege leeftijdsgerelateerde veranderingen in de farmacokinetiek.25 De laatste jaren zijn bijwerkingen aan het licht gekomen die specifiek verband houden met het gebruik van antipsychotica bij oudere patiënten met dementie. Enkele van de meest zorgwekkende bijwerkingen van deze medicatie zijn cerebrovasculaire voorvallen.26 De waarschuwing van de FDA uit 2003 verwees naar cerebrovasculaire bijwerkingen (beroerte, transient ischemic attack), waarvan sommige fataal waren, bij oudere patiënten met dementie-gerelateerde psychose en/of agitatie in proeven met risperidon. De fabrikant van risperidon voegde een waarschuwing toe aan de voorschrijfinformatie met betrekking tot het risico van beroerten bij oudere patiënten met dementie. Vergelijkbare waarschuwingen werden later toegepast op de andere atypische antipsychotica, en sinds 2005 vereist de FDA een zwarte doos waarschuwing voor alle tweede generatie antipsychotica.
In een meta-analyse waren de gepoolde percentages van cerebrovasculaire voorvallen 1,9% bij patiënten die werden behandeld met atypische antipsychotica vergeleken met 0,9% bij patiënten die placebo kregen, en het risico van sterfte door alle oorzaken was ongeveer 1,6 maal zo hoog bij de behandelde patiënten.17 De eerste-generatie (typische) antipsychotica lijken ten minste hetzelfde risiconiveau met zich mee te brengen, en in 2008 eiste de FDA een vergelijkbare waarschuwing voor deze medicijnen.
Rationele benadering van de behandeling
Het raadsel van de behandeling van patiënten met neuropsychiatrische symptomen van de ziekte van Alzheimer blijft: extreem veel voorkomende symptomen, gekoppeld aan bijkomende morbiditeiten, waarvoor een effectieve en veilige behandelingsstrategie ontbreekt.
Vele klinische situaties zijn niet gevaarlijk; daarom moeten, met het idee van “eerst geen kwaad doen” in gedachten, voordat atypische antipsychotica worden overwogen, andere interventies worden geprobeerd. Eerst moeten mogelijke organische etiologieen van de gedragsproblemen van een patiënt worden uitgesloten. Bijvoorbeeld, onbehandelde pijn of urineweginfecties zijn veel voorkomende oorzaken van gedragsveranderingen. Niet-farmacologische interventies, zoals cognitieve stimulatie, maar ook gedragsmanagement paradigma’s, zoals geruststellen, herhalen en bijsturen, zoeken naar antecedenten voor gedrag en kijken hoe die kunnen worden gemoduleerd, en het opdelen van taken in eenvoudigere delen of het beperken van keuzes, kunnen allemaal zeer nuttig zijn. Andere interventies die zijn geprobeerd, hoewel niet grondig bestudeerd, zijn modulatie van kamerverlichting en omgevingsgeluidsniveaus, aromatherapie, muziektherapie, huisdiertherapie, kunsttherapie en gestructureerde oefenprogramma’s.
Meerdere klassen van medicatie naast antipsychotica zijn gebruikt om te proberen de gedragssymptomen van dementie aan te pakken. Antidepressiva, waaronder SSRI’s en trazodon; anti-epileptica, zoals gabapentine, lamotrigine en valproïnezuur; en zelfs de cholinesteraseremmers en memantine zijn allemaal gebruikt met wisselend succes.27-30 Hoewel er geen echt bewijs is om aan te tonen welke interventie voor welke patiënt het meest nuttig zal zijn, moet een rationele benadering worden gevolgd waarbij de doelsymptomen worden geïdentificeerd en de werkzaamheid en bijwerkingen nauwlettend worden gevolgd. In het algemeen kunnen milde of weinig voorkomende symptomen die voorspelbaar zijn (bv. “sundowning”) of symptomen die “prn” kunnen worden behandeld, vaak worden behandeld met trazodon of gabapentine in lage dosering. Andere, milde tot matige symptomen, met name die welke gepaard gaan met angst of depressie, kunnen worden aangepakt met een eerste proef met een SSRI.
Bij ernstige symptomen is een proef met antipsychotica aangewezen als andere behandelingsmethoden zijn uitgeput. De beslissing om een antipsychoticum te gebruiken wordt meestal genomen wanneer het verwachte voordeel van een dergelijke proef zwaarder weegt dan de potentiële risico’s. Deze beslissing moet altijd gepaard gaan met een gesprek met de familie of verzorgers om de doelen van de zorg te beoordelen (bijv. vermijden van ziekenhuisopname of plaatsing in een verpleeghuis, beheersen van ernstige agressie). Het is belangrijk om een gevoelig en geïnformeerd gesprek met de familie of verzorgers te voeren, waarin zowel de palliatieve aard van deze interventie als de mogelijke risico’s aan de orde komen. Doelsymptomen moeten worden geïdentificeerd, gekwantificeerd (frequentie en ernst) en gevolgd, en de patiënt moet nauwlettend worden gevolgd voor mogelijke bijwerkingen (bijvoorbeeld met periodieke ECG’s om het QT-interval te controleren en met aanbevolen stofwisselingstests).
Met verontrustende symptomen die zo vaak voorkomen, en behandelingen die slechts matig effectief zijn en toch potentieel schadelijk, blijft het raadsel hoe patiënten en families het beste kunnen worden geholpen, ongrijpbaar.
Kaufer DI, Cummings JL, Christine D, et al. Assessing the impact of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer’s disease: the Neuropsychiatric Inventory Caregiver Distress Scale.
J Am Geriatr Soc.
1998;46:210-215.
Fuh JL, Liu CK, Mega MS, et al. Behavioral disorders and caregivers’ reaction in Taiwanese patients with Alzheimer’s disease.
Int Psychogeriatr.
2001;13:121-128.
Donaldson C, Tarrier N, Burns A. Determinanten van stress bij mantelzorgers bij de ziekte van Alzheimer.
Int J Geriatr Psychiatry.
1998;13:248-256.
Cuijpers P. Depressieve stoornissen bij mantelzorgers van dementiepatiënten: een systematische review.
Aging Ment Health.
2005;9:325-330.
Wilson RS, Tang Y, Aggarwal NT, et al. Hallucinaties, cognitieve achteruitgang, en overlijden bij de ziekte van Alzheimer.
Neuroepidemiology.
2006;26:68-75.
The National Nursing Home Survey
. Hyattsville, MD: US Dept of Health, Education, and Welfare, National Center for Health Statistics; juli 1979. DHEW-publicatie PHS 79-1794.
Avorn J, Dreyer P, Connelly K, Soumerai SB. Gebruik van psychoactieve medicatie en de kwaliteit van de zorg in rusthuizen. Bevindingen en beleidsimplicaties van een onderzoek in de hele staat.
N Engl J Med.
1989;320:227-232.
Beers M, Avorn J, Soumerai SB, et al. Psychoactief medicijngebruik bij bewoners van intermediate-care facility.
JAMA.
1988;260:3016-3020.
Burns EM, Buckwalter KC. Pathofysiologie en etiologie van de ziekte van Alzheimer.
Nurs Clin North Am.
1988;23:11-29.
Cohen-Mansfield J. Agitated behaviors in the elderly. II. Preliminary results in the cognitively deteriorated.
J Am Geriatr Soc.
1986;34:722-727.
Teeter RB, Garetz FK, Miller WR, Heiland WF. Psychiatrische stoornissen bij bejaarde patiënten in verzorgingshuizen.
Am J Psychiatry.
1976;133:1430-1434.
Zimmer JG, Watson N, Treat A. Behavioral problems among patients in skilled nursing facilities.
Am J Public Health.
1984;74:1118-1121.
Health Care Financing Administration. Medicare and Medicaid: requirements for long-term care facilities, final regulations.
Federal Register.
26 september 1991;56:48865-48921.
Health Care Financing Administration. Medicare and Medicaid programs: preadmission screening and annual resident review.
Federal Register.
November 30, 1992;57:56450-56504.
Health Care Financing Administration. Medicare and Medicaid: resident assessment in long-term care facilities.
Federal Register
. December 28, 1992;57:61614-61733.
Shorr RI, Fought RL, Ray WA. Changes in antipsychotic drug use in nursing homes during implementation of the OBRA-87 regulations.
JAMA.
1994;271:358-362.
Schneider LS, Dagerman K, Insel PS. Efficacy and adverse effects of atypical antipsychotics for dementia: meta-analysis of randomized, placebo-controlled trials.
Am J Geriatr Psychiatry.
2006;14:191-210.
Maher AR, Maglione M, Bagley S, et al. Efficacy and comparative effectiveness of atypical antipsychotic medications for off-label uses in adults: a systematic review and meta-analysis .
JAMA.
2011;306:1359-1369.
Kindermann SS, Dolder CR, Bailey A, et al. Farmacologische behandeling van psychose en agitatie bij oudere patiënten met dementie: vier decennia ervaring.
Drugs Aging.
2002;19:257-276.
Sultzer DL, Davis SM, Tariot PN, et al; CATIE-AD Study Group. Clinical symptom responses to atypical antipsychotic medications in Alzheimer’s disease: phase 1 outcomes from the CATIE-AD effectiveness trial.
Am J Psychiatry.
2008;165:844-854.
Chan WC, Lam LC, Choy CN, et al. A double-blind randomised comparison of risperidone and haloperidol in the treatment of behavioural and psychological symptoms in Chinese dementia patients.
Int J Geriatr Psychiatry.
2001;16:1156-1162.
De Deyn PP, Rabheru K, Rasmussen A, et al. A randomized trial of risperidone, placebo, and haloperidol for behavioral symptoms of dementia.
Neurology.
1999;53:946-955.
Tariot PN, Schneider L, Katz IR, et al. Quetiapine treatment of psychosis associated with dementia: a double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial .
Am J Geriatr Psychiatry.
2006;14:767-776.
Suh GH, Son HG, Ju YS, et al. A randomized, double-blind, cross-over comparison of risperidone and haloperidol in Korean dementia patients with behavioral disturbances.
Am J Geriatr Psychiatry.
2004;12:509-516.
Leon C, Gerretsen P, Uchida H, et al. Gevoeligheid voor antipsychotica bij oudere volwassenen.
Curr Psychiatry Rep.
2010;12:28-33.
Mittal V, Kurup L, Williamson D, et al. Risk of cerebrovascular adverse events and death in elderly patients with dementia when treated with antipsychotic medications: a literature review of evidence.
Am J Alzheimers Dis Other Demen.
2011;26:10-28.
Kim Y, Wilkins KM, Tampi RR. Use of gabapentin in the treatment of behavioural and psychological symptoms of dementia: a review of the evidence.
Drugs Aging.
2008;25:187-196.
De León OA. Behandeling van psychotische symptomen met lamotrigine bij de ziekte van Alzheimer.
J Clin Psychopharmacol.
2004;24:232-233.
Tariot PN, Raman R, Jakimovich L, et al; Alzheimer’s Disease Cooperative Study; Valproate Nursing Home Study Group. Divalproex sodium in nursing home residents with possible or probable Alzheimer Disease complicated by agitation: a randomized, controlled trial.
Am J Geriatr Psychiatry.