Aspergillus species

OVERZICHT: Wat elke clinicus moet weten

Aspergillus species behoren tot een genus dat honderden soorten omvat die van medisch, ecologisch en commercieel belang zijn. De meest voorkomende oorzaak van infectie bij de mens is A. fumigatus. Deze soort werd vroeger beschouwd als één soort op basis van morfologische typering, maar recentelijk is ontdekt dat hij talrijke verschillende soorten bevat op basis van genetische analyse en toxineprofilering (“polyfasische taxonomie”). Verschillende Aspergillus-soorten kunnen verschillen met betrekking tot de productie van toxinen en metabolieten, de groeitemperatuur en andere parameters die bepalend zijn voor de pathogeniteit.

Wat is de beste behandeling?

• De behandeling van invasieve aspergillose, of het nu gaat om de longen, sinussen en/of verspreiding naar andere plaatsen, vereist het gebruik van een polyeenformule (amfotericine B) of een breedwerkend azol-antifungaal. De “beste” behandeling die in recente consensusgroepen wordt voorgesteld is voriconazol. Alternatieven zijn onder meer lipideformuleringen van amfotericine B en echinocandinen. Deze laatste zijn niet onderzocht voor een primaire behandeling, maar kunnen een rol spelen als secundaire behandeling en mogelijk in combinatiebehandelingen.

• Enthousiasme voor een combinatiebehandeling met voriconazol en een echinocandine is ontstaan door een recente gerandomiseerde studie die een trend liet zien naar een betere overleving bij patiënten die voriconazol en anidulafungine kregen in vergelijking met voriconazol alleen.

• Er zijn Aspergillus-soorten die van nature verschillen in hun gevoeligheid voor verschillende antischimmelmiddelen. Aspergillus terreus heeft de neiging relatief resistent te zijn tegen amfotericine B, en de resultaten van infectie zijn slecht. Aspergillus ustus is over het algemeen minder gevoelig voor verschillende antifungale middelen, en voor dit organisme dienen dan ook gevoeligheidstesten te worden uitgevoerd. Sommige van de meer recent erkende soorten in de A. fumigatus groep, zoals A. lentulus, vertonen een relatief lage gevoeligheid voor meerdere antifungale middelen. Voor infecties met deze soort moeten gevoeligheidstests worden uitgevoerd, vooral bij patiënten met een gecompliceerde infectie.

• Acquisitie van azoolresistentie is gemeld onder A. fumigatus-isolaten; dit wordt in verband gebracht met mutaties in het doelenzym, Cyp51. Hoewel gevoeligheidstests nog niet tot de standaardpraktijk behoren, kan er in de toekomst een rol voor weggelegd zijn, naarmate de omvang van azoolresistentie duidelijker wordt.

Hoe lopen patiënten deze infectie op?

• Epidemiologie

  Deze organismen zijn alomtegenwoordig in het milieu en worden het vaakst verworven door inademing van conidia (sporen) in de lucht.

  Hoewel het moeilijk is om precies te bepalen waar deze infectie vandaan komt, hebben studies aangetoond dat bepaalde geografische gebieden een hoger aantal sporen in de lucht hebben gedurende bepaalde perioden van het jaar; er lijken enkele geografische en weersgerelateerde variabelen te zijn die van invloed zijn op de infectiecijfers.

  Studies uitgevoerd in de jaren negentig benadrukten een toename van de incidentie van infectie in talrijke risicopopulaties, met name bij ontvangers van allogene stamceltransplantaties. Recentere multicenter surveillancestudies hebben een vrij grote variabiliteit tussen verschillende centra aangetoond. Het is niet duidelijk hoeveel van deze variabiliteit te maken heeft met een echt verschil in epidemiologie versus diagnostische bias, aangezien de agressiviteit van diagnostische modaliteiten, zoals bronchoscopie, versus empirische antischimmeltherapie verschilt.

  Er zijn pieken in infectiepercentages tijdens perioden van ziekenhuisopname; maar aangezien de meeste mensen pas later na immunosuppressie een infectie ontwikkelen, is het niet duidelijk hoeveel van deze infectie echt ziekenhuisopname is. Het is niettemin een goed idee om tijdens bouwperioden op de hoogte te zijn van mogelijke nosocomiale blootstelling, zodat omgevingsmonitoring en barrièrevoorzorgsmaatregelen kunnen worden geïmplementeerd.

  Het nut van maskers is niet goed aangetoond in gerandomiseerde studies; één kleine studie toonde geen duidelijk effect op het verlagen van het aantal infecties.

  Mold-actieve geneesmiddelen, met name posaconazol, itraconazol en voriconazol, zijn geëvalueerd voor profylaxe bij ontvangers van stamceltransplantatie met een hoog risico en bij mensen met leukemie (of myelodysplastisch syndroom). Zij lijken actief te zijn in het verminderen van de incidentie van invasieve aspergillose, hoewel de resultaten van de studies uiteenlopen vanwege verschillen in de ingeschreven patiënten en de gemeten eindpunten van de werkzaamheid. Posaconazol is goedgekeurd voor profylaxe op basis van de resultaten van twee gerandomiseerde multicenteronderzoeken.

Welke gastheerfactoren beschermen tegen deze infectie?

• Van oudsher werden patiënten met neutropenie of langdurige neutrofiele disfunctie als gevolg van middelen, zoals corticosteroïden, beschouwd als de mensen met het hoogste risico op invasieve aspergillose. Meer recentelijk is men gaan inzien dat er meerdere niveaus van immuunreacties zijn die een belangrijke rol spelen bij het bepalen van het risico op infectie, gaande van beschermende mechanismen in de luchtwegen tot cellulaire verdediging.

• Het lijkt erop dat mensen van nature verschillend “bedraad” zijn om verschillende risico’s op infectie te hebben op basis van polymorfismen in aangeboren immune genen. Voorbeelden hiervan zijn Toll-like receptor (TLR) 4, TLR1 en dectin 1.

• De klinische en histopathologische bevindingen verschillen op basis van de immuunrespons van de gastheer. Bij ernstig neutropene patiënten kunnen deze organismen angio-invasie vertonen, met lokale pulmonale bloeding en mogelijke verspreiding naar extrapulmonale organen. Een meer robuuste ontstekingsreactie, gekenmerkt door monocytaire cellen, en een minder robuuste schimmellast is de meer typische bevinding bij een niet-neutrope gastheer.

Wat zijn de klinische manifestaties van infectie met dit organisme?

• Ziekten veroorzaakt door Aspergillus-soorten variëren van voornamelijk allergische verschijnselen (schimmelbijholteontsteking, allergische bronchopulmonale aspergillose) tot meer invasieve sinus- en/of longinfecties, met een neiging tot hematogene verspreiding.

• De behandeling van deze verschillende ziektebeelden verschilt, zowel wat betreft antischimmelmiddelen als het gebruik van ontstekingsremmende middelen. ABPA en allergische aandoeningen worden hier niet besproken.

Hoe moet ik het organisme identificeren?

• In de literatuur wordt veel geschreven over het “klassieke” radiografische uiterlijk van pulmonale aspergillose, dat doorgaans wordt beschreven als nodulaire infiltraten met of zonder een halo-teken, en daaropvolgende cavitatie. In werkelijkheid is dit een verschijningsvorm die is beschreven bij neutropene patiënten; andere patiënten die een infectie oplopen, kunnen focale of multifocale consolidatie vertonen die er nodulair uitziet of minder karakteristiek is.

• Kweek van bronchoalveolaire lavage (BAL) is de meest betrouwbare (en doorgaans veilige) methode om de diagnose vast te stellen. Recentere studies hebben aangetoond dat detectie van galactomannan-antigeen in BAL bijdraagt tot de diagnostische opbrengst, waardoor de gevoeligheid van lavage toeneemt.

• Biopsie wordt nog steeds uitgevoerd, hetzij via een transbronchiale route, hetzij via een open chirurgische procedure; de gevoeligheid van het opsporen van het organisme is echter variabel. In wezen is een positieve bevinding zinvol, maar een negatieve bevinding kan betrokkenheid van Aspergillus-soorten niet uitsluiten.

• Kweektechnieken zijn slechts ongeveer 50% gevoelig, zodat een negatieve kweek infectie niet uitsluit, ongeacht welk specifiek weefsel wordt bemonsterd.

• Aanvullende diagnostische tests die beschikbaar zijn voor gebruik, omvatten detectie van schimmelantigenen, met name die welke de celwand karakteriseren. De meest gebruikte test detecteert galactomannaan, en wordt toegepast op serum of BAL. De test is nuttig bij verschillende hoogrisicopatiënten, zowel als aanvulling op de diagnose bij mensen met klinische ziektebevindingen als bij gebruik als screeningstest om een vroege infectie op te sporen.

• Andere diagnostische tests die in verschillende centra worden geëvalueerd, detecteren bèta-D-glucaan, dat niet specifiek is voor Aspergillus-soorten, en tests die nucleïnezuren detecteren met behulp van polymerasekettingreactie (PCR). Het gebruik van een of andere aanvullende diagnostische test is een goed idee wanneer de diagnose wordt vermoed, omdat de gevoeligheid van kweek zo slecht is.

Hoe veroorzaakt dit organisme ziekte?

• Er zijn meerdere verschillende microbiële factoren die door Aspergillus-soorten worden geproduceerd, waardoor het ziekte kan veroorzaken bij immunosuppressieve mensen. Deze zijn het best bestudeerd voor A. fumigatus, die het grootste deel van de ziekte veroorzaakt (>90% in de meeste centra). Het organisme scheidt meerdere toxinen en metabolieten af die het beschermen tegen de afweer van de gastheer, en het heeft specifieke celwandbestanddelen die ook kunnen dienen om de overleving in de gastheer te bevorderen. Deze worden hier kortheidshalve niet genoemd.

WAT IS HET BEWIJS VOOR specifieke aanbevelingen voor beheer en behandeling?

Balajee, SA, Marr, KA. “Phenotypic and genotypic identification of human pathogenic aspergilli”. Future Microbiol. vol. 1. 2006. pp. 435-45.

Camps, SM, Rijs, AJ, Klaassen, CH. “Molecular epidemiology of isolates harboring the TR34/L98H azole resistance mechanism”. J Clin Microbiol. vol. 50. 2012. pp. 2674-80.

Cornely, OA, Maertens, J, Bresnik, M. “Liposomal amphotericin B as initial therapy for invasive mold infection: a randomized trial comparing a high-loading dose regimen with standard dosing (AmBiLoad trial)”. Clin Infect Dis. vol. 44. 2007. pp. 1289-97.

Cornely, OA, Maertens, J, Winston, DJ. “Posaconazole vs fluconazole of itraconazole prophylaxis in patients with neutropenia”. N Eng J Med. vol. 356. 2007. pp. 348-59.

D’Haese, J, Theunissen, K, Vermeulen, E. “Detection of galactomannan in bronchoalveolar lavage fluid samples of patients at risk for invasive pulmonary aspergillosis: analytical and clinical validity”. J Clin Microbiol. vol. 50. 2012. pp. 1258-63.

Herbrecht, R, Denning, DW, Patterson, TF. “Voriconazol versus amfotericine B voor de primaire therapie van invasieve aspergillose”. N Eng J Med. vol. 347. 2002. pp. 408-15.

Marr, KA, Patterson, T, Denning, D. “Aspergillosis. Pathogenesis, clinical manifestations and therapy”. Infect Dis Clin North Amer. vol. 16. 2002. pp. 875-94.

Marr, KA, Schlamm, H, Rottinghaus, ST. “A randomized, double-blind study of combination antifungal therapy with voriconazole and anidulafungin versus voriconazole monotherapy for primary treatment of invasive aspergillosis”. ECCMID. 2012.

Maschmeyer, G, Neuburger, S, Fritz, L. “A prospective, randomized study on the use of well-fitting masks for prevention of invasive aspergillosis in high-risk patients”. Ann Oncol. vol. 20. 2009. pp. 1560-4.

Ok, M, Einsele, H, Loeffler, J. “Genetic susceptibility to Aspergillus fumigatus infections”. Int J Med Microbiol. vol. 301. 2011. pp. 445-52.

Panackal, AA, Li, H, Kontoyiannis, DP, Mori, M, Perego, CA, Boeckh, M, Marr, KA. “Geoklimatologische invloeden op invasieve aspergillose na hematopoietische stamceltransplantatie”. Clin Infect Dis. vol. 50. 2010. pp. 1588-97.

Segal, BH. “Aspergillosis”. N Eng J Med. vol. 360. 2009. pp. 1870-84.

Ullmann, AJ, Lipton, JH, Vesole, DH. “Posaconazol of fluconazol voor profylaxe bij ernstige grafts-versus-host disease”. N Eng J Med. vol. 356. 2007. pp. 335-47.

Walsh, TJ, Anaissie, EJ, Denning, DW. “Behandeling van aspergillose: richtlijnen voor de klinische praktijk van de Infectious Diseases Society of America”. Clin Infect Dis. vol. 46. 2008. pp. 327-60.

Wingard, JR, Carter, SL, Walsh, TJ. “Randomized, double-blind trial of fluconazole versus voriconazole for prevention of invasive fungal infection after allogeneic hematopoietic cell transplantation”. Blood. vol. 116. 2010. pp. 5111-18.