Hoewel de studieperiode eindigde voor ‘Bethesda 2001’ moet benadrukt worden dat de term AGUS geëlimineerd werd om verwarring met ASC-US te vermijden en veranderd werd in AGC-NOS voor atypische kliercellen niet anders gespecifieerd.
Volgens het “oorspronkelijke” Bethesda-systeem (1989) of de door Soost gewijzigde Munchen II-indeling (1989) definieerden wij atypische kliercellen van onbepaalde betekenis als cellen die niet naar locatie waren gespecificeerd en kernatypie vertoonden die duidelijke reactieve of herstellende veranderingen te boven ging maar geen eenduidige kenmerken van invasief adenocarcinoom vertoonden . Dit betekent dat een adenocarcinoom niet met zekerheid kan worden uitgesloten. Wij laten een meer gedetailleerde kwalificatie achterwege, aangezien de lage reproduceerbaarheid van deze cytologische categorie algemeen werd aanvaard, vooral met het oog op een precieze oorsprong . Helaas hebben wij, ondanks deze restrictieve interpretatie-houding, moeten aanvaarden dat 8 patiënten slechts een exocervicaal “niet representatief” histologisch onderzoek hadden (tabel 4). Vandaag zou ons classificatiesysteem overeenkomen met de AGC-NOS (i.e. atypische kliercellen niet anders gespecifieerd) zoals aanbevolen door de TBS 2001.
AGC-NOS staat bekend als een ongewone cytologische diagnose en zou voor minder dan 1% van de werklast van een laboratorium moeten uitmaken . In de huidige studie (tabel 2) vonden we 261 ‘nieuwe’ AGC-NOS gevallen gediagnosticeerd door cervico-vaginale cytologie in onze populatie, wat een AGC percentage vertegenwoordigt van 0.05% en oplopend van 0.01% in 1990 tot 0.09% in 1999. Andere laboratoria meldden AGC-percentages variërend van 0,09% tot 2,5% . De reden waarom de prevalentie van AGC in onze serie aanzienlijk lager is dan die gerapporteerd in andere studies kan te wijten zijn aan de uitsluiting van 25 gevallen met atypische ‘epitheliale’ cellen aan het begin van de jaren 1990. Bij de revisie hadden deze gevallen een glandulaire histopathologische correlatie (d.w.z. negen endocervicale poliepen, veertien endometriale poliepen, één glandulair-cysteuze hyperplasie en één endometriale AC). Tijdens de observatieperiode (1990-1999) was er een significante continue toename (p < 0,001) van cytologische AGC-NOS diagnoses. Dit was waarschijnlijk te wijten aan een meer intensieve opleiding en training van de cytologen in onze instelling en een meer defensieve cytologische praktijk in verband met een gebrek aan betrouwbare cytologische criteria . In onze serie werd de AGC-NOS categorie niet systematisch gebruikt in plaats van ondubbelzinnige maligne kliercel diagnoses (n = 30 gevallen) die apart werden gerapporteerd. Jammer genoeg stelden wij een toenemende terughoudendheid vast van de cytologen om een ondubbelzinnige voorspelling van klierneoplasie te geven. Aangezien het aantal ondubbelzinnige diagnoses van kwaadaardige kliercellen daalde van 21 gevallen in de periode 1990-1994 tot 9 gevallen in de periode 1995-1999, moet ook een gelijktijdige daling van het aantal rapporten met een precieze voorspelling van klierneoplasie worden toegegeven. Hierdoor kan ook het follow-uppercentage van kanker in verband met AGC-NOS opgeblazen zijn. Bij de herscreening in het kader van de huidige studie moesten 13 gevallen (5%) van de 261 uitstrijkjes met een AGC-diagnose geherclassificeerd worden als maligne cytologische diagnoses. Anderzijds kan de toename van invasieve adenocarcinomen van zowel cervix als vooral endometrium geassocieerd met AGC-NOS cytologische voorspelling ook toegeschreven worden aan veranderingen in klinische en cytologische praktijken. In 1992 is een georganiseerd nationaal borstkankerscreeningprogramma van start gegaan dat zich richtte op vrouwen tussen 50 en 64 jaar en een deelnamepercentage van meer dan 50% bereikte. Het lijkt erop dat de nauwe multidisciplinaire samenwerking (gynaecologen, radiologen, cytopathologen) die door dit programma op gang werd gebracht, een secundair sensibiliserend effect heeft gehad op de betrokken gezondheidswerkers en ook op de uitgenodigde vrouwen. Het lijkt er dus op dat oudere vrouwen na 1992 vaker een PAP-smaar hebben laten maken. Misschien heeft dit gedeeltelijk invloed gehad op de predominantie van endometriumlaesies na AGC. Het feit dat al onze clinici een wattenstaafje gebruikten om het endocervicaal monster te verkrijgen, kan verontrustend zijn. Sommige auteurs hebben aangetoond dat dit een inferieure techniek is voor het verkrijgen van een monster uit het baarmoederhalskanaal en in veel landen wordt de nadruk gelegd op de cytoborstel. Het hoge percentage vroeg-stadium endometriale adenocarcinomen zonder symptomen en onze bevinding dat de primaire diagnose van maligniteit werd gesteld door cytologie in een aanzienlijk aantal gevallen in onze populatie ondersteunen niet de mening dat het gebruik van wattenstaafjes een verouderde techniek is. Het dossieronderzoek in ons laboratorium suggereert, dat er geen significant verhoogde kans is dat cytologie werd afgenomen bij vrouwen die klinisch verdacht werden van endometriumneoplasie. Inderdaad, 33% van de patiënten met een endocervicale AC en 56% met een endometriale AC waren asymptomatisch (tabel 3). Deze waarnemingen staan in contrast met de bevindingen van Hare et al. die 28,3% asymptomatische patiënten beschrijven met invasieve endocervicale AC gediagnosticeerd met de cytobrush techniek. Al hun 15 endometriale AC waren symptomatisch. Jackson et al. rapporteerden een serie van 34 asymptomatische gevallen met als eindresultaat cervicale glandulaire neoplasie in 45%, waaronder slechts één geval van invasieve ziekte.
Het is algemeen aanvaard dat het cytologische onderscheid tussen reactieve, inflammatoire, irritatieve en dysplastische of neoplastische veranderde squameuze en/of glandulaire proliferaties complex is en controversieel kan zijn voor zowel cytopathologen als chirurgische pathologen. In een studie van Raab SS en medewerkers wordt een interobserver variabiliteit gerapporteerd van de Papanicolaou uitstrijkjes diagnoses van atypische kliercellen van onbepaalde betekenis met een sensitiviteit van slechts 63% en een specificiteit van 58%. Onze weefselbewezen follow-up bevindingen zijn samengevat in Tabel 4, en hergroeperen het spectrum van potentiële valkuilen, die ook door andere groepen waren gerapporteerd. Dus 31 van onze AGC-gevallen werden geassocieerd met weefselbewezen endocervicale squameuze laesies, 28 kwamen overeen met squameuze intra-epitheliale laesies en 3 met invasieve squameuze carcinomen en benigne laesies zoals geïrriteerde endocervicale en endometriale poliepen of glandulaire hyperplasie. 3 gevallen waren Arias-Stella reactieveranderingen. Door het ontbreken van voldoende nauwkeurige cytologische criteria voor atypische kliercellen is er een aanzienlijke interobservervariabiliteit bij de herkenning van AGC. Dit kan ook een verklaring zijn voor het aanhoudende percentage dysplastische laesies van plaveiselcel oorsprong in onze serie en in andere studies (tabel 5). De ‘vroegere’ AGUS wordt geassocieerd met een klinisch significante laesie van verschillende proporties, variërend van 17% tot maximaal 80% van de patiënten. Wij vonden klinisch significante laesies in 56% van onze AGC-NOS gevallen (Tabel 4) wat suggereert dat alle patiënten met een AGC-NOS diagnose verder onderzoek vereisen.
De leeftijdsverdeling van de patiënten weergegeven in Fig. 1 bevestigde dat de AGC-NOS diagnoses vaker vrouwen van 36 jaar en ouder betroffen, wat aangeeft dat deze cytologische diagnose voorzichtig moet worden gesteld bij patiënten jonger dan 30 jaar om overdiagnose en overbehandeling te voorkomen.
Refererend naar de IAC Task Force Summary van 1998, was er geen duidelijke consensus over het patiëntenmanagement tot 2001 . Naar analogie van de richtlijnen voor het beheer van vrouwen met AGC uitgegeven in 2001 door de American Society for Colposcopy and Cervical Pathology (ASCCP), bevelen wij vandaag een volledige en zorgvuldige evaluatie aan . In overeenstemming met Soofer et al. en Hare et al. en om een ongepast patiëntenbeheer als gevolg van een misleidende kwalificatie (endocervicale versus endometriale oorsprong; plaveisel- of klierceltype; celatypieën die een reactieve of neoplastische etiologie begunstigen) te vermijden, steunen wij een stapsgewijze benadering van elke AGC-NOS diagnose, inclusief colposcopisch onderzoek, gevolgd door een curettage van de cervix en van de corpus om een ondubbelzinnige histologische diagnose te verkrijgen.
Exfoliatieve cytologie is een doeltreffende techniek gebleken voor het opsporen van precancereuze en carcininereuze squameuze laesies van de baarmoederhals. Dit geldt niet voor endocervicale en vooral endometriale laesies van glandulaire oorsprong. Aangezien een meer gedetailleerde sub-classificatie van de AGC categorie een bijkomende factor kan zijn in cytologisch-histologische discrepanties verkiezen wij de AGC diagnoses niet te kwalificeren. Hoewel het hier gerapporteerde AGC-percentage een van de laagste is die beschreven zijn, presenteert onze serie de hoogste, meestal vroeg-stadium, maligne percentages met overwegend endometriale laesies, ondanks het gebruik van wattenstaafjes. In tegenstelling tot sommige andere studies, waren de meeste laesies echter in feite glandulair, niet squameus.