4.25.4 Highly Pathogenic and Potentially Pandemic H5N1 Avian Influenza Viruses and the Molecular Mechanism of the Transmission of the Viruses into Humans
Men heeft geloofd dat het gastheerbereik van het aviaire influenzavirus de aviaire influenzavirussen niet rechtstreeks op de mens overdraagt. In feite waren de vorige grieppandemieën zoals H2N2 (Aziatische griep in 1957) en H3N2 (Hong Kong griep in 1968) afkomstig van vogelvirussen die in varkens werden omgesmolten met het menselijke gen. Varkens hebben receptoren voor zowel menselijke als aviaire influenzavirussen,18,19 en kunnen zowel door menselijke als door aviaire virussen worden geïnfecteerd, en zijn de dieren die in de natuur nauw samenleven met zowel mensen als vogels. Varkens zijn het “mengvat” geweest,36 met als resultaat een nieuwe mutant die mensen kan infecteren. Hoewel bij varkens dezelfde lijnen van virussubtypes (H1N1, H3N2) als bij mensen worden aangehouden, hebben varkens genetisch meer verschillende subtypes van influenza A-virussen. Aviachtige varkens-H1N1 is eind jaren zeventig in Europa opgedoken en verschilt antigenisch en genetisch van het klassieke H1N1-virus.37 Een andere lijn van mensachtige varkensvirussen is onlangs in de Verenigde Staten in de tweede helft van de jaren negentig bij varkens opgedoken,38 wat erop wijst dat varkens een rol kunnen spelen als mengvat van menselijke, aviaire en andere verschillende herkomsten.18,19,36
In 1997 werd in Hong Kong een H5N1 vogelgriep A virus rechtstreeks van kip op de mens overgedragen, waarbij zes van de 18 besmette mensen omkwamen met een motiveringspercentage van 33%.2-6 Het H5N1 virus in Hong Kong leek zelden van mens op mens overdraagbaar te zijn. De vogelgriep van 1997 (H5N1) was ooit uitgeroeid door het ruimen van alle pluimvee in Hongkong. De donor van het hemagglutinine-gen in de H5N1-stam van 1997 (A/goose/Guangdong/1/96 ) bleef echter circuleren bij ganzen in Zuidoost-China39,40 en dit virus werd al snel vervangen door verschillende genotypes41 die zeer pathogeen waren bij kippen maar niet bij eenden. Deze H5N1-virussen werden opnieuw uitgeroeid door het slachten van pluimvee, om in 2002 te worden vervangen door andere genotypes. In februari 2003 dook het H5N1-vogelgriepvirus opnieuw op in een gezin in Zuidoost-China, met inbegrip van Hongkong.42 Besmetting met het H5N1-virus in de vader en de zoon werd bevestigd. Vanaf december 2003 heeft het H5N1-virus, het extreem hoogpathogene vogelgriepvirus, zich over veel Aziatische landen verspreid (besproken door Lipatov et al).43
Dit virus doodde tot 1 november 2005 bijna 150 miljoen stuks pluimvee in Azië, en ten minste 62 mensen in Thailand,44 Vietnam, Cambodja, en Indonesië. Later tijdens de uitbraak werden nog meer H5N1-virusisolaten van verschillende vogelsoorten (eend, kwartel, gans, kraai, en inheemse vogels) gemeld. Een grote uitbraak van het H5N1-virus bij trekkende watervogels werd voor het eerst gemeld in het Qinghai meer in West-China in 2005, een beschermd natuurgebied zonder pluimveebedrijven in de nabijheid.45 Achtentwintig H5N1-virussen uit 92 cloacaswabs, tracheaswabs en fecaswabs, en nog eens vijf virussen uit weefselmonsters van de wilde watervogels werden geïsoleerd. Vergelijking van de sequenties bracht aan het licht dat de H5N1-virussen in alle gensegmenten vrijwel identiek waren. Het hemagglutinine-gen behoudt het motief van basische aminozuren (QGERRRKKR) in het verbindende peptide dat kenmerkend is voor hoogpathogene vogelgriep. Alle Qinghai isolaten hadden een Lys 627-mutatie in het PB2-gen, die in verband is gebracht met verhoogde virulentie bij muizen.46 Fylogenetische analyse van hemagglutinine, neuraminidase en nucleoproteïne wees uit dat de Qinghai-virussen nauw verwant waren aan het H5N1-virus A/Chicken/Shantou/4231/2003 (genotype V) van de virussen; vijf andere interne genen, vertegenwoordigd door het matrix-eiwitgen, waren echter nauw verwant aan A/Chicken/Shantou/810/2005 (genotype Z) dat in 2005 in Zuid-China geïsoleerd werd.45 De virussen van het Qinghai-meer zijn dus duidelijk te onderscheiden van de virussen die in Thailand en Vietnam menselijke infecties hebben veroorzaakt. Er is verslag uitgebracht over de genomische analyse van H5N1-virussen van aviaire influenza A die in Thailand bij pluimvee en andere dieren47 en bij mensen48 zijn geïsoleerd. Het H5N1-virus is ook geïsoleerd bij tijgers en luipaarden in Thailand.49-52 Onlangs kunnen huiskatten experimenteel met het H5N1-virus worden besmet, en vermoed wordt dat de kat als tussengastheer tussen vogel en mens kan fungeren.53 Er is melding gemaakt van waarschijnlijke overdracht van tijger op tijger van aviaire influenza H5N1 in Thailand.52 Er is melding gemaakt van de overdracht van het paardeninfluenzavirus (H3N8) op wedstrijdhonden, windhonden.54 Ook is gemeld dat het H5N1-virus is geïsoleerd bij varkens in Vietnam en China, die als tussengastheer tussen vogels en mensen zouden hebben gefungeerd. De H5N1-virussen kunnen dus gemakkelijk over de muur van de gastheerbereikbeperking springen. Moleculaire veranderingen in het hemagglutinine van het H5N1 virus suggereerden adaptieve evolutie in de nieuwe gastheer.
Het moleculaire mechanisme van H5N1 transmissie naar mensen in Vietnam en Thailand 2004 is nog steeds onduidelijk. De unieke substitutie Ser239Asn (Ser227Asn in H3-nummering) die werd geïdentificeerd in virussen geïsoleerd uit twee patiënten (een jongen en zijn vader) met H5N1-griep na een bezoek aan de provincie Fujian, China in 20036,42 werd in geen andere H5N1-virussen gezien. Wij55 hebben de receptorbindingspecificiteit gekarakteriseerd van het isolaat (A/Hongkong/212/03) van de jongen die tijdens een bezoek aan de provincie Fujian nauw contact had gehad met levende kippen, en ontdekten dat het virus bindt aan zowel Neu5Acα2-3Gal- als Neu5Acα2-6Gal-sequenties onder de voorwaarde dat referentievirus van eend (A/duck/Hong Kong/836/80, A/duck Hong Kong/200/01) en mens (A/New Caledonia/20/99, A/Memphys/1/71) bindt aan respectievelijk Neu5Acα2-3Gal en Neu5Acα2-6Gal. Deze resultaten suggereren dat het na de overdracht van een vogel op een mens het vermogen kan hebben verworven om Neu5Acα2-6Gal te herkennen. Dit concept is in overeenstemming met de huidige kennis, in die zin dat de HA’s van de eerste stammen van alle pandemieën van de twintigste eeuw van vogels op mensen werden overgedragen.56,57 Meer recent hebben Mai Le et al.7 de receptorbindingspecificiteit van het H5N1-isolaat van een patiënt in Vietnam geanalyseerd. Een H5N1-influenzavirus, A/Hanoi/30408/2005, werd geïsoleerd uit een 14-jarig Vietnamees meisje dat gedurende 4 dagen een profylactische dosis (75 mg eenmaal daags) oseltamivir had gekregen en vervolgens gedurende 7 dagen een therapeutische dosis (75 mg tweemaal daags) kreeg toegediend. Het virus dat resistent is tegen oseltamivir werd geïsoleerd tijdens haar profylactische behandeling en er werd geen virus geïsoleerd na de toediening van verhoogde doses oseltamivir. Het meisje had voor zover bekend geen direct contact gehad met pluimvee, maar had haar 21-jarige broer verzorgd terwijl hij een gedocumenteerde H5N1-virusinfectie had. De timing van de infectie bij deze twee patiënten, samen met het ontbreken van bekende interactie van het meisje met pluimvee, doet de mogelijkheid rijzen dat het virus van broer op zus kan zijn overgedragen. Tien klonen werden gezuiverd van het virus, en oseltamivir-resistente kloon 9 en -gevoelige kloon 7 werden voorgelegd om de receptorbindingspecificiteit te bepalen. We vonden dat beide klonen zich bonden aan α2-3-gebonden polymeer en α2-6-gebonden polymeer. Het referentievogelvirus, A/duck/Mongolia/301/2001, bond α2-3-gekoppeld polymeer maar helemaal niet aan α2-6-gekoppeld polymeer; het humane referentievirus, A/Kawasaki/1/2001, bond sterk aan α2-6-gekoppeld polymeer, maar slechts zwak aan α2-3-gekoppeld polymeer. De bredere bindingseigenschappen van de H5N1-klonen kunnen wijzen op een zekere mate van aanpassing in menselijke gastheren. Onze twee experimenten met de H5N1 isolaten van mensen in China en Vietnam tonen aan dat het hoog pathogene aviaire H5N1 virus kan muteren na overdracht van vogel op mens, en het vermogen kan verwerven om de menselijke Neu5Acα2-6Gal receptor te herkennen die zich gemakkelijk van mens op mens kan verspreiden, en dan een ernstiger pandemie kan veroorzaken dan de Spaanse griep van 1918 in de menselijke wereld. Het is bijzonder verontrustend dat misschien slechts één of twee aminozuurveranderingen in de virale receptorbindingsplaats van het hemagglutinine van het H5N1-virus nodig zijn om het tropisme van het H5 hemagglutinine te veranderen van vogel- in mens-type receptoren.7
In 1999 werd het H9N2 vogelgriepvirus ook overgedragen op twee kinderen in Hong Kong en veroorzaakte het een milde griep. Onze groep58 en Matrosovich et al.59 toonden aan dat sommige H9N2 influenzavirussen geïsoleerd uit kwartels in China al een voorkeur hebben verworven voor binding aan Neu5Acα2-6Gal receptoren zoals menselijke stam, wat erop wijst dat dit virus een potentieel heeft om overdracht van mens op mens te veroorzaken, hoewel het geval tot nu toe niet is gemeld. Dit resultaat toont aan dat vogelgriepvirussen die de Neu5Acα2-3Gal-receptor herkennen, tijdens hun circulatie in de aviaire wereld in het besmette vogellichaam kunnen worden gemuteerd tot het menselijke type dat zich bindt aan de menselijke receptor Neu5Acα2-6Gal sialosugarketens. H9N2-virussen zijn ook aangetroffen bij varkens in Hong Kong,60 en zijn nu panzoötisch bij als huisdier gehouden pluimvee in Eurazië.61 Deze resultaten ondersteunen de potentiële rol van H9N2-virussen als pandemische influenza-agentia.
In maart 2003 dook het pathogene H7N7-subtype van aviaire influenza A-virus op bij pluimvee in Nederland. Het virus sloeg over op mensen. Een dierenarts overleed en bij ten minste 82 personen trad conjunctivitis op.62,63 De receptorbindingspecificiteiten van het bij kippen en mensen geïsoleerde virus H7N7 en het moleculaire mechanisme van de virale overdracht van vogel op mens zijn nog onbekend. De recente besmettingen bij de mens door de aviaire influenzavirussen H5N1, H9N2 en H7N7 vormen een bedreiging voor het ontstaan van nieuwe gemuteerde influenzavirussen die zich gemakkelijk van de ene persoon op de andere kunnen verspreiden en de weg kunnen bereiden voor een wereldwijde uitbraak van hoogpathogene influenzavirussen.
De hoogpathogene en potentieel pandemische H5N1-vogelgriepvirussen zijn endemisch geworden en verblijven nu in Azië en verspreiden zich momenteel naar Rusland en Europese landen; zij zijn wellicht niet gemakkelijk uit te roeien.41 Bestrijdingsmaatregelen op lange termijn zijn nodig om deze bedreiging voor de volksgezondheid en de diergezondheid in deze regio en mogelijk in de hele wereld te verminderen.64 Het is absoluut noodzakelijk dat uitbraken van een H5N1-ziekte bij pluimvee in Azië snel en duurzaam worden bestreden.