- Abstract
- 1 Inleiding
- 2 Materialen en methodes
- 3 Resultaten
- 3.1 Patiëntkenmerken en preoperatieve bevindingen
- 3.2 Radiologische bevindingen en locatie van de tumor
- 3.3 Bronchoscopie-bevindingen en preoperatieve pathologische diagnose
- 3.4 Preoperatieve behandelingen
- 3.5 Operatieve strategie en chirurgische resultaten
- 3.6 Pathologische resultaten
- 3.7 Postoperatieve behandelingen
- 3.8 Follow-up en recidief
- 3.9 Overleving
- 4 Discussie
- 4.1 Klinische presentatie en preoperatieve diagnose
- 4.2 Pre-operatieve chemotherapie en adjuvante behandeling
- 4.3 Chirurgische behandeling
- 4.4 Pathologische resultaten
- 4.5 Prognostische factoren
Abstract
Doelstelling: Het bestuderen van de resultaten van chirurgische behandeling van primair longsarcoom. Methoden: Tussen 1982 en 1998 voerden wij 18 macroscopisch complete resecties uit voor primaire longsarcoma’s. Van alle patiënten werden de dossiers en de pathologische foto’s bekeken. Aanwezigheid van symptomen, grootte van de tumor (meer of minder dan 5 cm), complete resectie, TNM-stadium en histologische graad werden geanalyseerd op voorspellers van overleving. Resultaten: De patiënten bestonden uit 11 vrouwen en 7 mannen, in leeftijd variërend van 19 tot 73 jaar (gemiddeld 50 jaar). De gemiddelde tumordiameter was 8,05 cm (range 2,5-15 cm) Er waren één graad 1, acht graad 2 en negen graad 3 tumoren. Bij twee patiënten was de tumor bij eerste presentatie niet te resecteren, en bij een andere was de resectabiliteit twijfelachtig volgens de computertomografie scan. Deze drie patiënten kregen preoperatieve chemotherapie, met een partiële respons bij de twee onresectabele patiënten, waardoor macroscopisch volledige resectie in beide gevallen mogelijk was. Wij verrichtten 12 lobectomieën (uitgebreid tot de borstwand in twee gevallen en tot het diafragma in twee gevallen) en zes pneumonectomieën (uitgebreid tot de borstwand in één geval en tot de vena cava superior in één geval). De mortaliteit na de operatie en na 30 dagen was nihil. In twee gevallen werden de resectiemarges aangetast. Zes patiënten kregen postoperatieve chemo- of radiotherapie en drie andere ondergingen een nieuwe resectie wegens terugkeer van het pulmonale sarcoom. Geen enkele patiënt werd vermist voor follow-up. Pulmonale sarcomen recidiveerden bij acht patiënten (44%), wat in vijf gevallen leidde tot overlijden na een gemiddelde periode van 17 maanden. De totale mediane overleving bedroeg 48 maanden, en de actuariële 5-jaars overleving 43%. Alleen het TNM-stadium correleerde met een significant verhoogde overleving. Conclusie: Aangezien volledige resectie de beste therapeutische optie is voor het verkrijgen van een aanvaardbaar overlevingspercentage bij primaire pulmonale sarcomen, kan pre-operatieve chemotherapie een nuttig hulpmiddel zijn bij het verhogen van de resectabiliteit van deze tumoren.
1 Inleiding
Primaire sarcomen van de long zijn zeldzame tumoren die een heterogene groep van neoplasma’s vormen waarvan het klinisch gedrag onduidelijk blijft . Bijgevolg zijn veel meer longsarcomen metastatisch dan primair, en een primair longsarcoom kan niet worden gediagnosticeerd tenzij een alternatieve primaire bron grondig is uitgesloten door klinisch en radiografisch onderzoek. Bijgevolg beschrijven weinig auteurs het beheer van primaire longsarcomen en bovendien omvatten vele van hen vóór 1975 lymfoproliferatieve aandoeningen of carcinosarcomen . Ervaring met hun chirurgische resectie is schaars, en het nut van neoadjuvante of adjuvante chemotherapie onbekend. In deze retrospectieve studie hebben wij een overzicht gemaakt van de patiënten met bevestigde primaire longsarcoma’s die chirurgisch werden behandeld, met een curatief doel, gedurende een periode van 17 jaar in één enkele instelling.
2 Materialen en methodes
Tussen 1982 en 1998 werden 18 patiënten behandeld voor primaire longsarcoma in de eenheid Thoraxchirurgie van het Universitair Ziekenhuis van Rijsel, volgens de computeropzoeking van de chirurgische lijst, aangevuld met een manuele opzoeking. Klinische gegevens, chirurgische rapporten, blokken met paraffine-embedding en macroscopische dia’s waren voor alle patiënten beschikbaar. In dezelfde periode ondergingen 1575 patiënten een longresectie voor een primaire kwaadaardige tumor. Primair longsarcoom werd bij 18 patiënten (1,1% van de 1575 longresectiegevallen) gediagnosticeerd op basis van de afwezigheid van sarcoom op een andere plaats, op basis van de medische voorgeschiedenis en van klinische of radiologische onderzoeken die pre-operatief en tijdens de follow-up werden verricht en die in alle gevallen werden verkregen van de verwijzende arts. Patiënten met maligne lymfomen en carcinosarcomen werden van de studie uitgesloten. Alle overlevende patiënten werden gevolgd tot het eindpunt van de studie (juli 1999). Pathologische objectglaasjes werden opnieuw onderzocht door twee pathologen met ervaring op het gebied van de pathologie van weke delen tumoren. Immunohistochemie en elektronenmicroscopie werden ook uitgevoerd. Histologische classificatie was gebaseerd op de herziene histologische typering van weke delen tumoren van de Wereldgezondheidsorganisatie en tumor stadiëring op het herziene systeem voor stadiëring van longkanker van Mountain.
Tumoren werden gegradeerd van 1 tot 3, volgens de classificatie van de Franse Federatie van Kanker Centra gerapporteerd door Coindre, gebaseerd op tumordifferentiatie, mitose aantal en necrose . De actuariële overleving werd bepaald met de Kaplan-Meier methode, en overlevingsverschillen werden vergeleken met de log-rank test. Leeftijd, geslacht, aan- of afwezigheid van symptomen, tumorgrootte (minder of meer dan 5 cm), complete resectie, histologisch celtype, stadium en histologie graad werden geanalyseerd als voorspellers van overleving.
3 Resultaten
3.1 Patiëntkenmerken en preoperatieve bevindingen
De gemiddelde leeftijd van de 18 patiënten was 50 jaar (range 19-73 jaar). Zij bestonden uit 11 vrouwen en zeven mannen. De voornaamste klachten waren kortademigheid (zeven patiënten), pijn op de borst (zes patiënten), hoest (vier patiënten), hemoptoë (één patiënt), vermoeidheid en gewichtsverlies (drie patiënten). Acht patiënten (44%) waren zware rokers of hadden een voorgeschiedenis van zwaar roken. Negen patiënten (50%) waren asymptomatisch en hun tumor werd ontdekt op een routine röntgenfoto van de borst.
3.2 Radiologische bevindingen en locatie van de tumor
Pre-operatieve röntgenfoto’s van de borst en computertomogrammen (CT) werden bij alle patiënten bekeken. Alle tumoren waren solitaire massa’s. Bij 12 patiënten bevond de tumor zich in de rechter long, bij 6 in de linker long. Bij 15 patiënten presenteerde de tumor zich als een scherp begrensde dichtheid. Bij drie patiënten was er sprake van een post-obstructie infiltraat. De CT toonde calcificatie in één geval van maligne histocytofibromen, en cavitatie in een leiomyosarcoom (diameter 12 cm) en een rhabdomyosarcoom (diameter 15 cm). Bij vier patiënten werd een matige unilaterale borsteffusie ontdekt.
3.3 Bronchoscopie-bevindingen en preoperatieve pathologische diagnose
Alle patiënten ondergingen sputumcytologie en fiber-optische bronchoscopie. Deze laatste toonde in zeven gevallen (39%) een tumor die in het bronchiale lumen groeide, in drie gevallen (16%) een bronchiale compressie en in de overige acht gevallen (44%) een normaal beeld. Sputumcytologie hielp nooit om tot een diagnose te komen. Een juiste preoperatieve pathologische diagnose werd verkregen in acht gevallen (44%): uit bronchoscopische biopsiestalen in vier, CT-geleide percutane naaldaspiratie in twee, anterieure mediastinotomie in één en thoracoscopie in één. Mediastinoscopie werd nooit uitgevoerd. De preoperatieve pathologische diagnose was fout bij vijf patiënten (28%). Bij vijf patiënten werd geen verdere poging ondernomen om een preoperatieve histologische diagnose te verkrijgen, omdat het zware rokers waren met perifere noduli waarvan sterk werd vermoed dat het longcarcinoom was.
3.4 Preoperatieve behandelingen
Vijftien patiënten (83%) ondergingen een operatie zonder enige preoperatieve behandeling, omdat uit CT-scangegevens bleek dat hun longsarcoom volledig resectabel was. Bij twee patiënten met preoperatieve diagnoses van ongedifferentieerd sarcoom en rhabdomyosarcoom, vastgesteld door anterieure mediastinotomie (patiënten 1 en 8 in Tabel 1), toonde de CT-scan tekenen van onresectabiliteit, d.w.z. stenose van de rechter longslagader en invasie van de linker oorschelp bij patiënt 1, en een enorme massa die de hele borstholte binnendrong bij patiënt 8 (Figs. 1 en 2). Deze twee patiënten kregen zes cycli chemotherapie bestaande uit ifosfamide, doxorubicine, dacarbazine en mesna, waardoor het tumorvolume tot 50% verminderde. Zij ondergingen een volledige resectie van hun longsarcoom 6 weken na het einde van de chemotherapie, met ziektevrije resectiemarges bij patiënt 8 en alleen microscopische invasie van de linker oorschelp bij patiënt 1.
Pathologische resultaten en follow-up van 18 patiënten met gereseceerd primair longsarcoom
Pathologische resultaten en follow-up van 18 patiënten met gereseceerd primair longsarcoom
Pathologische resultaten en follow-up van 18 patiënten met gereseceerd primair longsarcoom
Patiënt 1 met een ongedifferentieerd sarcoom dat de linker oorschelp was binnengedrongen (witte pijlen) en pre-operatieve chemotherapie kreeg. De onderste foto illustreert een gedeeltelijke respons die werd gevolgd door een volledige macroscopische resectie.
Patiënt 1 met een ongedifferentieerd sarcoom dat de linker oorschelp was binnengedrongen (witte pijlen) en pre-operatieve chemotherapie had gekregen. De onderste foto toont een gedeeltelijke respons die werd gevolgd door een volledige macroscopische resectie.
Patiënt 18 met een rhabdomyosarcoom dat de hele borstholte was binnengedrongen (zwarte pijl) en pre-operatieve chemotherapie kreeg. De onderste foto illustreert een gedeeltelijke respons die werd gevolgd door een volledige microscopische resectie.
Patiënt 18 met een rhabdomyosarcoom dat de hele borstholte was binnengedrongen (zwarte pijl) en pre-operatieve chemotherapie kreeg. Het inferieure beeld illustreert een partiële respons die werd gevolgd door een volledige microscopische resectie.
Bij patiënt 2 was de volledige resectabiliteit twijfelachtig volgens de CT-scan en daarom onderging hij twee cycli van het bovengenoemde chemotherapieregime, zonder vermindering van het tumorvolume. Niettemin kon pneumonectomie worden uitgevoerd met vrije resectiemarges.
3.5 Operatieve strategie en chirurgische resultaten
Alle patiënten ondergingen macroscopisch een complete resectie. Lobectomie werd uitgevoerd bij 12 patiënten (66%). Bij twee van hen werd het uitgebreid tot de borstwand en bij twee anderen tot het diafragma. Zes patiënten (33%) ondergingen een pneumonectomie die werd uitgebreid tot de borstwand bij één en tot de superieure vena cava en gedeeltelijke linker oorschelp, zonder cardiopulmonaire bypass-ondersteuning, bij een andere (patiënt 1). In totaal werd bij zes patiënten (33%) een uitgebreide chirurgische resectie uitgevoerd, waaronder drie borstwandresecties (twee ribben in twee gevallen en drie ribben in één geval). Systematische mediastinale lymfadenectomie werd in alle gevallen uitgevoerd. Het operatieve sterftecijfer en het sterftecijfer na 30 dagen na de operatie waren nihil. De 30 dagen postoperatieve morbiditeit bedroeg 33% en omvatte pulmonale infecties die geen geassisteerde beademing vereisten (n=3), luchtlekken die langdurige thoraxdrainage vereisten gedurende meer dan 6 dagen (n=2) en auriculaire fibrillatie (n=1). De gemiddelde ziekenhuisopname duurde 11 dagen (range 7-24 dagen).
3.6 Pathologische resultaten
De gemiddelde diameter van de tumoren was 8,05 cm (range 2,5-15 cm). Vier tumoren (22%) hadden een diameter van minder dan 5 cm en één van minder dan 3 cm. In zeven gevallen waren de tumoren alleen in het pulmonale parenchym binnengedrongen, en in zeven gevallen in het parenchym en ten minste één groot bronchiaal lumen. Geen van de tumoren was beperkt tot het bronchiale lumen. Bij patiënt 8 (rhabdomyosarcoom met een doorsnede van 15 cm), patiënt 4 (maligne fibreus histiocytoom met een doorsnede van 10 cm) en patiënt 13 (fibrosarcoom met een doorsnede van 7 cm), bij wie de tumor de borstwand was binnengedrongen, werd de tumor als primair longsarcoom aangemerkt omdat meer dan 95% van het tumorvolume zich in de long bevond. Twee patiënten (11%) hadden positieve resectiemarges (patiënten 1 en 13) en patiënt 13 had ten minste één positieve hilaire lymfeklier (N1 betrokkenheid). Geen enkele patiënt had N2 betrokkenheid. Bij patiënt 1, die pre-operatieve chemotherapie kreeg voor een graad 2 ongedifferentieerd sarcoom van onzekere resectabiliteit, was de linker oorschelp geïnfiltreerd met enkele maligne cellen. Bij patiënt 13, die een borstwandresectie onderging voor een fibrosarcoom van graad 3, waren delen van de borstwandmarges geïnvadeerd.
3.7 Postoperatieve behandelingen
Patiënten 1 en 13, die microscopisch geïnvadeerde resectiemarges hadden, werden behandeld met alleen radiotherapie. Vier patiënten kregen postoperatieve chemotherapie wegens vermoedelijk slechte pathologische prognostische factoren, d.w.z. grote ongedifferentieerde graad 3 tumoren.
3.8 Follow-up en recidief
De follow-up periode varieerde van 2 tot 144 maanden (gemiddeld 46 maanden). Sarcoom recidiveerde bij acht patiënten (44%) als lokaal recidief en metastatische uitzaaiing bij drie, als metastatische uitzaaiing alleen bij drie, en als lokaal recidief alleen bij twee patiënten (zie tabel 1). Drie patiënten (16,6%) ondergingen een herhaalde chirurgische resectie van hun recidief sarcoom: bij patiënten 6 en 9 resectie van longmetastasen, en bij patiënt 15 van het litteken van de vorige thoracotomie. De twee patiënten die neoadjuvante chemotherapie kregen voor eerder niet-resectabele tumoren zijn in leven, zonder terugkerende ziekte, respectievelijk 20 en 58 maanden na de operatie.
3.9 Overleving
Vijf patiënten (27,7%) overleden aan recidief sarcoom na een gemiddelde periode van 17 maanden (range 3-48 maanden). Vier andere patiënten (22,2%) overleden aan niet-tumorgerelateerde oorzaken. Negen patiënten (50%) zijn nog in leven, zes van hen vrij van recidiverende ziekte, en drie met recidiverende ziekte die in twee gevallen volledig werd weggeruimd. De derde patiënt die volledig geresecteerde recidiverende ziekte had, overleed 144 maanden na de eerste ingreep aan een niet aan de tumor gerelateerde oorzaak. De totale mediane overlevingsduur was 48 maanden, en de actuariële 5-jaarsoverleving 43%. Er was een significante correlatie tussen stadium en overleving: patiënten met stadium I sarcoom hadden een betere overleving dan patiënten met stadium IIb (P≪0,05). Tumorgraad en -diameter bleken de overleving niet te beïnvloeden. Histologisch subtype, T-factor, lymfeklierbetrokkenheid en de aanwezigheid van microscopische betrokkenheid van de resectiemarges omvatten te weinig proefpersonen om statistische trends te kunnen berekenen. De pathologische bevindingen en het resultaat worden voor de 18 patiënten in tabel 1 gegeven.
4 Discussie
Primaire sarcomen van de long zijn zeldzaam en bijna alle beschrijvingen van deze tumoren in de literatuur zijn verwarrend, ten eerste omdat het aantal geresecteerde patiënten klein is, variërend van 17 in de serie van Nascimento en medewerkers tot 29 in die van MacCormack en Martini gerapporteerd door Burt en Zakowski, en ten tweede omdat de meeste series zowel geresecteerde als niet-operatief behandelde tumoren omvatten . In totaal kunnen vijf recente series, gepubliceerd tussen 1982 en 1999, worden vergeleken met de huidige studie die, voor zover ons bekend, het eerste rapport is dat alleen chirurgisch behandelde patiënten omvat (tabel 2). Primaire sarcomen van de long omvatten een grote heterogene groep van neoplasma’s met morfologische gelijkenissen met hun weke delen tegenhangers. Eerdere rapporten suggereerden dat de meest voorkomende types van primaire sarcomen van de long kwaadaardige fibreuze histiocytomen, leiomyosarcomen, fibrosarcomen, hemangiopericytomen en rhabdomyosarcomen waren. Het maligne fibreus histiocytoom (MFH) vertoont een mengeling van fibroblastische en histiocytaire differentiatie. Leiomyosarcomen zijn afkomstig van gladde spieren in de geleidende of overgangsluchtwegen of van bloedvaten. Fibrosarcomen zijn afkomstig van fibroblasten en bestaan uit spindelcellen en collageen. Rhabdomyosarcomen ontstaan uit ectopische skeletspiercellen of zijn het gevolg van foutieve differentiatie van primitieve mesenchymale cellen.
Resultaten en prognostische factoren van longresectie voor primair sarcoom in de literatuur
Resultaten en prognostische factoren van longresectie voor primair sarcoom in de literatuur
4.1 Klinische presentatie en preoperatieve diagnose
Longsarcomen kunnen zich in alle levensfasen voordoen als een solitaire longknobbel of als een enorme tumor in de borstholte. Op röntgenfoto’s van de borstkas is bekend dat ze verschijnen als een goed omcirkelde massa in de long die de neiging heeft zich plaatselijk uit te breiden naar de borstwand of het mediastinum. Niettemin waren in onze serie de radiologische bevindingen niet-specifiek, en hadden ze op elk type longkanker van toepassing kunnen zijn. Een tumor die in het bronchiale lumen groeide werd bij 7 van onze 18 patiënten gevonden, vergeleken met 13 van de 24 in de serie die door Regnard en zijn medewerkers werd bestudeerd. Wij verkregen pre-operatieve weefselmonsters die slechts in 39% van de gevallen tot een juiste pathologische diagnose leidden.
4.2 Pre-operatieve chemotherapie en adjuvante behandeling
MacCormack en Martini toonden aan dat de 29 patiënten in hun serie die een volledige chirurgische resectie ondergingen, aanzienlijk langer overleefden dan de acht die radiotherapie kregen en de vijf die geen behandeling ondergingen. Regnard en zijn medewerkers bevestigden dat de belangrijkste voorspeller van overleving de volledigheid van de resectie was. In dit kader melden wij voor het eerst de gevallen van twee patiënten met definitief onresectabel primair longsarcoom, bij wie pre-operatieve chemotherapie macroscopisch volledige resectie mogelijk maakte in beide gevallen, en microscopisch volledige resectie in één geval (Figs. 1 en 2). Deze twee patiënten waren respectievelijk 20 en 58 maanden na de operatie nog in leven en vrij van recidiverende ziekte. Wij konden geen andere series vinden met patiënten die pre-operatieve chemotherapie ondergingen vóór resectie van primair longsarcoom. Alleen Wu, in een case report, verklaarde dat pre-operatieve chemotherapie werd gebruikt voor een patiënt met een hoog chirurgisch risico voor resectabel hemangiopericytoom.
De criteria die post-operatieve radiotherapie of chemotherapie rechtvaardigen, en hun invloed op de overleving, kunnen nog niet worden vastgesteld omdat ze werden gegeven aan verschillende proporties van patiënten in de series die in de literatuur werden gerapporteerd. Over het algemeen, zoals in onze serie, werden zij gerechtvaardigd door onvolledige resectie, binnengedrongen marges, lymfeklierbetrokkenheid, en hooggradige of grote tumoren.
4.3 Chirurgische behandeling
Als radicale resectie met pathologische vrije marges, indien mogelijk, de beste optie is, lijken segmentectomieën of wigresecties, wanneer gedaan voor kleine perifere tumoren, de recidiefpercentages te verhogen. Bijgevolg blijft, wanneer de tumor uniek is, lobectomie of, indien nodig, pneumonectomie de gouden standaard. Vanwege het hoge percentage grote tumoren in de meeste series, omvatten resecties uitgebreid tot de borstwand, diafragma, superieure vena cava of oorschelp zes van de 18 patiënten in onze serie en zes van de 19 voor Bacha en collega’s , die het gebruik van cardiopulmonaire bypass meldden bij drie patiënten met negatieve resectiemarges in twee van hen. Primaire longsarcoma’s verspreiden zich zelden naar lymfeklieren, maar Regnard en collega’s vonden betrokkenheid bij N2 bij twee van de 20 geresecteerde patiënten, en bij N1 bij drie. Dit rechtvaardigt systematische mediastinale lymfeklier dissectie zoals die wordt uitgevoerd voor elke longkanker, voornamelijk voor staging doeleinden, maar ook met een curatieve intentie.
4.4 Pathologische resultaten
In onze studie, MFH was het meest voorkomende histologische celtype gediagnosticeerd met ongedifferentieerd sarcoom, maar in een kleiner deel van de patiënten dan in de serie gerapporteerd door Bacha en medewerkers . Echter, in alle andere series waarvoor pathologische resultaten werden gegeven, was leiomyosarcoom de meest voorkomende vorm van primair pulmonaal sarcoom. Na volledige chirurgische resectie voor MFH, rapporteerden Lee et al. betere overleving dan na resectie voor andere sarcomen, maar geen andere gegevens lijken dit rapport te ondersteunen. Het is de vraag of de drie sarcomen die zich zowel in de borstwand als in de long bevonden, moeten worden beschouwd als primaire longsarcomen of als borstwandsarcomen. Geen enkel pathologisch onderzoek kan immers de precieze oorsprong van dergelijke sarcomen (kwaadaardig fibreus histiocytoom, fibrosarcoom en rhabdomyosarcoom) uitsluiten. In overeenstemming met Regnard en consorten beschouwden wij deze laesies, bij wie de borstwandinvasie minimaal was in vergelijking met de longinvasie, als primaire longsarcomen.
4.5 Prognostische factoren
Zoals reeds gezegd, is een volledige macroscopische resectie de basis van elke behandeling met een curatief doel op het gebied van primaire longsarcomen, maar de invloed op de overleving van microscopisch binnengedrongen marges blijft onduidelijk, vooral omdat het zelden wordt vermeld in de verschillende studies. Zo meldden alleen Bacha en zijn medewerkers dat zes van de 20 patiënten positieve resectiemarges hadden. De grootte van de tumor was de meest voorkomende geïndividualiseerde prognostische factor. Een grootte groter dan 5 cm, volgens Nascimento et al. , en groter dan 4 cm volgens Jansen en medewerkers , wees op een slechte prognose. In de serie behandeld door MacCormack en Martini en gerapporteerd door Burt en Zakowski , was er ook een tendens naar betere overleving voor patiënten met tumoren met een diameter van 5 cm of minder. Net als Regnard en Bacha vonden wij niet dat tumorgrootte van prognostische betekenis was, waarschijnlijk vanwege het geringe aantal kleine tumoren in deze drie series. Alleen Jansen en zijn medewerkers toonden aan dat graad 3 sarcomen een slechtere prognose hadden dan graad 1 sarcomen. De huidige studie bevestigt de prognostische betekenis van het herziene TNM internationale longkanker stadiëringssysteem wanneer toegepast op primaire pulmonale sarcomen, zoals aangetoond door Regnard en medewerkers. Niettemin werd deze factor in geen enkele andere serie bestudeerd.
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
.
.
,
,
(pg.
–
)
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
. ,
,
.
,
,
(pg.
–
)
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
>