CLINICAL PHARMACOLOGY
Human Pharmacology
Absorption
Serumspiegelonderzoek met een orale dosis van 150 mg clindamycinehydrochloride bij 24 normale volwassen vrijwilligers toonde aan dat clindamycine snel werd geabsorbeerd na orale toediening. Een gemiddelde piekserumniveau van 2,50 mcg/mL werd binnen 45 minuten bereikt; serumniveaus bedroegen gemiddeld 1,51 mcg/mL na 3 uur en 0,70 mcg/mL na 6 uur. De absorptie van een orale dosis is vrijwel volledig (90%) en de gelijktijdige toediening van voedsel heeft geen merkbare invloed op de serumconcentraties; de serumspiegels waren uniform en voorspelbaar van persoon tot persoon en van dosis tot dosis. Serumspiegelonderzoek na meervoudige doses clindamycinehydrochloride gedurende maximaal 14 dagen toont geen aanwijzingen voor accumulatie of veranderd metabolisme van het geneesmiddel. Doses tot 2 gram clindamycine per dag gedurende 14 dagen zijn goed verdragen door gezonde vrijwilligers, behalve dat de incidentie van gastro-intestinale bijwerkingen groter is bij de hogere doses.
Distributie
Concentraties van clindamycine in het serum nemen lineair toe met toenemende dosis. De serumniveaus overschrijden de MIC (minimaal remmende concentratie) voor de meeste geïndiceerde organismen gedurende ten minste zes uur na toediening van de gewoonlijk aanbevolen doses. Clindamycine wordt wijd verspreid in lichaamsvloeistoffen en weefsels (inclusief botten). Er worden geen significante concentraties clindamycine in de cerebrospinale vloeistof bereikt, zelfs niet in aanwezigheid van ontstoken hersenvliezen.
Excretie
De gemiddelde biologische halfwaardetijd is 2,4 uur. Ongeveer 10% van de bioactiviteit wordt uitgescheiden in de urine en 3,6% in de feces; de rest wordt uitgescheiden als bioinactieve metabolieten.
Speciale Populaties
Renale stoornissen
De serumhalfwaardetijd van clindamycine is licht verhoogd bij patiënten met een sterk verminderde nierfunctie. Hemodialyse en peritoneale dialyse zijn niet effectief in het verwijderen van clindamycine uit het serum.
Gebruik bij ouderen
Farmacokinetische studies bij oudere vrijwilligers (61 tot 79 jaar) en jongere volwassenen (18 tot 39 jaar) geven aan dat leeftijd alleen de farmacokinetiek van clindamycine (klaring, eliminatiehalfwaardetijd, verdelingsvolume en oppervlakte onder de serumconcentratie-tijdcurve) na IV toediening van clindamycinefosfaat niet verandert. Na orale toediening van clindamycinehydrochloride is de eliminatiehalfwaardetijd verhoogd tot ongeveer 4 uur (bereik 3,4 tot 5,1 uur) bij ouderen, vergeleken met 3,2 uur (bereik 2,1 tot 4,2 uur) bij jongere volwassenen. De mate van absorptie verschilt echter niet tussen leeftijdsgroepen en er is geen doseringsaanpassing nodig voor ouderen met een normale leverfunctie en normale (voor leeftijd gecorrigeerde) nierfunctie.
Microbiologie
Clindamycine remt de bacteriële eiwitsynthese door binding aan de 50S-subeenheid van het ribosoom. Het is werkzaam tegen Gram-positieve aëroben en anaëroben, alsmede tegen sommige Gram-negatieve anaëroben. Clindamycine is bacteriostatisch. De kruisresistentie tussen clindamycine en lincomycine is volledig. In vitro is antagonisme aangetoond tussen clindamycine en erytromycine. Clindamycine-induceerbare resistentie is vastgesteld bij macrolide-resistente stafylokokken en bèta-hemolytische streptokokken. Macrolide-resistente isolaten van deze organismen moeten worden gescreend op clindamycine-induceerbare resistentie met behulp van de D-zonetest.
Clindamycine is werkzaam gebleken tegen de meeste isolaten van de volgende micro-organismen, zowel in vitro als in klinische infecties, zoals beschreven in het hoofdstuk INDICATIES EN GEBRUIK.
Gram-positieve aëroben
Staphylococcus aureus (meticilline-gevoelige stammen)
Streptococcus pneumoniae (penicilline-vatbare stammen)
Streptococcus pyogenes
Anaerobes
Prevotella melaninogenica
Fusobacterium necrophorum
Fusobacterium nucleatum
Peptostreptococcus anaerobius
Clostridium perfringens
Minimaal 90% van de hieronder vermelde micro-organismen vertoont in vitro minimaal remmende concentraties (MIC’s) die kleiner zijn dan of gelijk zijn aan het clindamycine-gevoelige MIC-breekpunt voor organismen van een soortgelijk type als die in tabel 1. De werkzaamheid van clindamycine bij de behandeling van klinische infecties veroorzaakt door deze micro-organismen is echter niet vastgesteld in adequate en goed gecontroleerde klinische onderzoeken.
Gram-positieve aëroben
Staphylococcus epidermidis (meticilline-vatbare stammen)
Streptococcus agalactiae
Streptococcus anginosus
Streptococcus oralis
Streptococcus mitis
Anaerobes
Prevotella intermedia
Prevotella bivia
Propionibacterium acnes
Micromonas (“Peptostreptococcus”) micros
Finegoldia (“Peptostreptococcus”) magna
Actinomyces israelii
Clostridium clostridioforme
Eubacterium lentum
Methoden voor gevoeligheidstests
Wanneer beschikbaar, moet het klinisch microbiologisch laboratorium cumulatieve in vitro-gevoeligheidstestresultaten voor antimicrobiële geneesmiddelen die in lokale ziekenhuizen en praktijkgebieden worden gebruikt, aan de arts verstrekken in de vorm van periodieke rapporten waarin het gevoeligheidsprofiel van nosocomiale en community-acquired pathogenen wordt beschreven. Deze rapporten moeten de arts helpen bij het selecteren van het meest effectieve antimicrobiële middel.
Dilutietechnieken
Kwantitatieve methoden worden gebruikt om antimicrobiële minimale remmende concentraties (MIC’s) te bepalen. Deze MIC’s geven een schatting van de gevoeligheid van bacteriën voor antimicrobiële verbindingen. De MIC’s moeten worden bepaald met behulp van een gestandaardiseerde procedure op basis van de verdunningsmethode (bouillon, agar of microdilutie)1,2 of gelijkwaardig met gebruikmaking van gestandaardiseerd inoculum en gestandaardiseerde concentraties clindamycine. De MIC-waarden moeten worden geïnterpreteerd volgens de criteria in tabel 1.
Diffusietechnieken
Quantitatieve methoden die de meting van zonediameters vereisen, leveren ook reproduceerbare schattingen op van de gevoeligheid van bacteriën voor antimicrobiële verbindingen. De gestandaardiseerde procedure1,3 vereist het gebruik van gestandaardiseerde inoculumconcentraties. Deze procedure maakt gebruik van met 2 mcg clindamycine geïmpregneerde papieren schijfjes om de gevoeligheid van micro-organismen voor clindamycine te testen. Rapporten van het laboratorium met resultaten van de standaard vatbaarheidstest met een enkele schijf met 2 mcg clindamycine moeten worden geïnterpreteerd volgens de criteria in tabel 1.
|
Pathogeen |
Interpretatiecriteria voor de gevoeligheid |
|||||
|
Minimale remmende concentraties (MIC in mcg/mL) |
Diskette Diffusie (Zone Diameters in mm) |
|||||
|
S |
I |
R |
S |
I |
R |
|
|
Staphylococcus spp. |
≤ 0.5 |
1 tot 2 |
≥ 4 |
≥ 21 |
15 tot 20 |
≤ 14 |
|
Streptococcus pneumoniae en andere Streptococcus spp. |
≤ 0.25 |
≥ 1 |
≥ 19 |
16 tot 18 |
≤ 15 |
|
|
Anaërobe bacteriën |
≤ 2 |
≥ 8 |
NA |
NA |
NA |
|
NA = niet van toepassing
Een melding van “Vatbaar” geeft aan dat de ziekteverwekker waarschijnlijk zal worden geremd als de antimicrobiële verbinding in het bloed de concentraties bereikt die gewoonlijk haalbaar zijn. Een uitslag “Intermediate” betekent dat het resultaat als onduidelijk moet worden beschouwd en dat de test moet worden herhaald als het micro-organisme niet volledig gevoelig is voor alternatieve, klinisch haalbare geneesmiddelen. Deze categorie impliceert mogelijke klinische toepasbaarheid op lichaamsplaatsen waar het geneesmiddel fysiologisch geconcentreerd is of in situaties waar hoge doseringen van het geneesmiddel kunnen worden gebruikt. Deze categorie biedt ook een bufferzone die voorkomt dat kleine, ongecontroleerde technische factoren grote verschillen in interpretatie veroorzaken.
Een rapport van “Resistent” geeft aan dat het niet waarschijnlijk is dat de ziekteverwekker wordt geremd als de antimicrobiële verbinding in het bloed de concentraties bereikt die gewoonlijk haalbaar zijn; er moet een andere therapie worden gekozen.
Kwaliteitscontrole
Gestandaardiseerde procedures voor gevoeligheidstests vereisen het gebruik van laboratoriumcontroles om de nauwkeurigheid en precisie van de voor de test gebruikte benodigdheden en reagentia, en de technieken van de personen die de test uitvoeren, te bewaken en te verzekeren.1,2,3,4 Standaard clindamycinepoeder moet de MIC-bereiken in tabel 2 opleveren. Voor de schijfdiffusietechniek met de clindamycine-schijf van 2 mcg moet aan de criteria van tabel 2 worden voldaan.
|
Aanvaardbare kwaliteitscontrolebereiken |
||
|
QC-stam |
Minimale remmende Concentratiebereik(mcg/mL) |
Disk Diffusiebereik(Zone Diameters in mm) |
|
Wanneer testen Aërobe ziekteverwekkers |
||
|
Staphylococcus aureus ATCC 29213 |
0.06 tot 0.25 |
NA |
|
Staphylococcus aureus ATCC 25923 |
NA |
24 tot 30 |
|
Streptococcus pneumoniae ATCC 49619 |
0.03 tot 0,12 |
19 tot 25 |
|
Wanneer anaëroben worden getest |
||
|
Bacteroides fragilis ATCC 25285 |
0.5 tot 2 |
NA |
|
Bacteroides thetaiotaomicron ATCC 29741 |
2 tot 8 |
NA |
|
Eubacterium lentum ATCC 43055 |
0.06 tot 0,25 |
NA |
NA = Niet van toepassing
ATCC® is een geregistreerd handelsmerk van de American Type Culture Collection