Coreg CR

CLINISCHE FARMACOLOGIE

Werkingsmechanisme

Carvedilol is een racemisch mengsel waarin niet-selectieveβ-adrenoreceptorblokkerende activiteit aanwezig is in het S(-)-antiomeer enα1-adrenerge blokkerende activiteit aanwezig is in zowel R(+) als S(-)-antiomeren met gelijke potentie. Carvedilol heeft geen intrinsieke sympathomimetische activiteit.

Pharmacodynamiek

Heartfalen en linkerventrikeldisfunctie na myocardinfarct

De basis voor de gunstige effecten van carvedilol bij patiënten met hartfalen en bij patiënten met linkerventrikeldisfunctie na een acuut myocardinfarct is niet bekend. De concentratie-responsrelatie voor β1-blokkade na toediening van COREG CR is gelijkwaardig (±20%) aan carvediloltabletten met directe afgifte.

Hypertensie

Het mechanisme waarmee β-blokkade een antihypertensief effect bewerkstelligt, is niet vastgesteld.

De werking van β-adrenoreceptorblokkade is aangetoond in dier- en humane studies, waaruit blijkt dat carvedilol (1) de cardiac output bij normale proefpersonen vermindert; (2) door inspanning en/of isoproterenol veroorzaakte tachycardie vermindert; en (3) reflex orthostatictachycardie vermindert. Een significante blokkering van de β-adrenoreceptor wordt gewoonlijk binnen 1 uur na toediening van het geneesmiddel waargenomen.

α1-adrenoreceptor blokkerende activiteit is aangetoond in onderzoek bij mensen en dieren, waaruit blijkt dat carvedilol (1) de pressor-effecten van fenylefrine vermindert; (2) vasodilatatie veroorzaakt; en (3) de perifere vasculaire weerstand vermindert. Deze effecten dragen bij tot de verlaging van de bloeddruk en treden gewoonlijk op binnen 30 minuten na toediening van het geneesmiddel.

Door de α1-receptorblokkerende werking van carvedilol daalt de bloeddruk meer in staande dan in rugligging, en kunnen symptomen van posturale hypotensie (1,8%), waaronder zeldzame gevallen van syncope, optreden. Na orale toediening is posturale hypotensie, wanneer deze is opgetreden, van voorbijgaande aard geweest en komt zelden voor wanneer immediate-releasecarvedilol met voedsel wordt toegediend in de aanbevolen startdosis en de doseringsstappen nauwgezet worden gevolgd.

In een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek werd aangetoond dat het β1-blokkerende effect van COREG CR, zoals gemeten aan de hand van de hartslagreactie op submaximale fietsergometrie, gelijkwaardig was aan het effect dat werd waargenomen met carvedilol met onmiddellijke afgifte bij steady state bij volwassen personen met essentiële hypertensie.

In hypertensieve personen met normale nierfunctie verminderde de therapeutische dosis carvedilol de renale vasculaire weerstand zonder verandering in glomerulaire filtratiesnelheid of renale plasmastroom. Veranderingen in de uitscheiding van natrium, kalium, urinezuur en fosfor bij hypertensieve patiënten met een normale nierfunctie waren vergelijkbaar na carvedilol en placebo.

Carvedilol heeft weinig effect op plasmacatecholamines, plasma aldosteron of elektrolytspiegels, maar het vermindert de plasma-renineactiviteit aanzienlijk wanneer het gedurende ten minste 4 weken wordt toegediend. Het verhoogt ook de niveaus van atriale natriuretische peptide.

Pharmacokinetiek

Absorptie

Carvedilol wordt snel en uitgebreid geabsorbeerd na orale toediening van carvediloltabletten met directe afgifte, met een absolute biologische beschikbaarheid van ongeveer 25% tot 35% als gevolg van een aanzienlijke mate van first-pass metabolisme. COREG CR capsules met verlengde afgifte hebben ongeveer 85% van de biologische beschikbaarheid van carvedilol tabletten met directe afgifte. Voor overeenkomstige doseringen is de blootstelling (AUC, Cmax, dalconcentratie) van carvedilol als COREG CR-capsules met verlengde afgifte gelijk aan die van carvedilol-tabletten met directe afgifte wanneer beide met voedsel worden toegediend. De absorptie van carvedilol uit COREG CR is langzamer en langduriger dan die van direct vrijgegeven carvediloltabletten, waarbij de piekconcentratie ongeveer 5 uur na toediening wordt bereikt. De plasmaconcentratie van carvedilol stijgt op een dosisproportionele wijze over het doseringsbereik van COREG CR 10 tot 80 mg. De variabiliteit binnen en tussen proefpersonen voor AUC en Cmax is vergelijkbaar voor COREG CR en immediate-release carvedilol.

Effect van voedsel: Toediening van COREG CR met een vetrijke maaltijd resulteerde in verhogingen (~20%) in AUC en Cmax vergeleken met COREGCR toegediend met een standaardmaaltijd. Er werden dalingen in AUC (27%) en Cmax (43%) waargenomen wanneer COREG CR werd toegediend in nuchtere toestand vergeleken met toediening na een standaardmaaltijd. COREG CR dient met voedsel te worden ingenomen.

In een onderzoek met volwassen proefpersonen leek het besprenkelen van de inhoud van de COREG CR-capsule met appelmoes geen significant effect te hebben op de totale blootstelling (AUC) in vergelijking met toediening van de intacte capsule na een standaardmaaltijd, maar resulteerde wel in een afname van de Cmax (18%).

Distributie

Carvedilol is voor meer dan 98% gebonden aan plasma-eiwitten, voornamelijk aan albumine. De plasma-eiwitbinding is onafhankelijk van de concentratie over het therapeutische bereik. Carvedilol is een basische, lipofiele verbinding met een steady-state distributievolume van ongeveer 115 L, wat duidt op een aanzienlijke distributie in extravasculaire weefsels.

Metabolisme en Excretie

Carvedilol wordt uitgebreid gemetaboliseerd. Na orale toediening van carvedilol met radiolabelling aan gezonde vrijwilligers, maakte carvedilol slechts ongeveer 7% uit van de totale radioactiviteit in plasma, zoals gemeten door de AUC. Minder dan 2% van de dosis werd onveranderd in de urine uitgescheiden. Carvedilol wordt voornamelijk gemetaboliseerd door aromatische ringoxidatie en glucuronidatie. De oxidatieve metabolieten worden verder gemetaboliseerd door conjugatie viaglucuronidatie en sulfatie. De metabolieten van carvedilol worden voornamelijk via de gal in de feces uitgescheiden. Demethylering en hydroxylering aan de fenolring produceren 3 actieve metabolieten met β-receptorblokkeringsactiviteit.Op basis van preklinische studies is de 4′-hydroxyfenylmetaboliet ongeveer 13 maal krachtiger dan carvedilol voor β-blokkade.

Vergeleken met carvedilol vertonen de 3 actieve metabolieten een zwakke vaatverwijdende activiteit. De plasmaconcentraties van de actieve metabolieten zijn ongeveer een tiende van die van carvedilol en de farmacokinetiek is vergelijkbaar met die van het oorspronkelijke metaboliet.

Carvedilol ondergaat een stereoselectief eerste-passmetabolisme, waarbij de plasmaspiegel van R(+)-carvedilol ongeveer 2 tot 3 maal zo hoog is als die van S(-)-carvedilol na orale toediening van COREG CR bij gezonde personen. De schijnbare klaring bedraagt 90 L per uur en 213 L per uur voor respectievelijk R(+)- en S(-)-carvedilol.

De voornaamste P450-enzymen die verantwoordelijk zijn voor het metabolisme van zowel R(+)- als S(-)-carvedilol in menselijke levermicrosomen zijn CYP2D6 en CYP2C9 en in mindere mate CYP3A4, 2C19, 1A2, en 2E1. CYP2D6 wordt geacht het belangrijkste enzym te zijn in de 4′- en 5′-hydroxylering van carvedilol, met een mogelijke bijdrage van 3A4. CYP2C9 wordt geacht van primair belang te zijn in de O-methyleringsroute van S(-)-carvedilol.

Carvedilol is onderhevig aan de effecten van genetisch polymorfisme, waarbij slechte metaboliseerders van debrisoquin (een marker voor cytochroomP450 2D6) 2- tot 3-maal hogere plasmaconcentraties vanR(+)-carvedilol vertonen in vergelijking met extensieve metaboliseerders. Daarentegen zijn de plasmaspiegels van S(-)-carvedilol slechts ongeveer 20% tot 25% hoger bij arme metabolisten, wat erop wijst dat dit enantiomeer in mindere mate door cytochroom P450 2D6 wordt gemetaboliseerd dan R(+)-carvedilol. De farmacokinetiek van carvedilol lijkt niet te verschillen bij slechte metabolici van S-mefenytoïne (patiënten met een tekort aan cytochroom P450 2C19).

Specifieke Populaties

Hartfalen

Na toediening van carvediloltabletten met directe afgifte namen de steady-state plasmaconcentraties van carvedilol en zijn enantiomeren proportioneel toe over het dosisbereik bij personen met hartfalen.Vergeleken met gezonde personen hadden personen met hartfalen verhoogde gemiddeldeAUC- en Cmax-waarden voor carvedilol en zijn enantiomeren, met tot 50% tot 100% hogere waarden waargenomen bij 6 personen met NYHA klasse IV hartfalen. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd voor carvedilol was vergelijkbaar met die bij gezonde personen.

Voor overeenkomstige dosisniveaus was de steady-state farmacokinetiek van carvedilol (AUC, Cmax,trogconcentraties) die werd waargenomen na toediening van COREG CR aan personen met chronisch hartfalen (licht, matig en ernstig) vergelijkbaar met die welke werd waargenomen na toediening van carvediloltabletten met directe afgifte.

Hypertensie

Voor overeenkomstige dosisniveaus was de farmacokinetiek (AUC, Cmax en dalconcentraties) die werd waargenomen na toediening van COREG CR gelijkwaardig (±20%)aan die welke werd waargenomen met carvedilol tabletten met directe afgifte na herhaalde toediening bij personen met essentiële hypertensie.

Geriatrisch

Plasmaspiegels van carvedilol zijn gemiddeld ongeveer 50% hoger bij ouderen dan bij jongeren na toediening van carvedilol met onmiddellijke afgifte.

Hepatic Impairment

Er is geen onderzoek gedaan met COREG CR bij personen met leverfunctiestoornissen. In vergelijking met gezonde personen vertonen personen met een ernstige leverfunctiestoornis (cirrose) een 4- tot 7-voudige stijging van de carvedilolspiegel. Carvedilol is gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis.

Renale functiestoornis

Er zijn geen onderzoeken verricht met COREG CR bij personen met een nierfunctiestoornis. Hoewel carvedilol voornamelijk door de lever wordt gemetaboliseerd, is gemeld dat de plasmaconcentraties van carvedilol verhoogd zijn bij patiënten met nierfunctiestoornissen na toediening van direct vrij te geven carvedilol. Op basis van gemiddelde AUC-gegevens werden ongeveer 40% tot 50% hogere plasmaconcentraties van carvedilol waargenomen bij hypertensieve personen met matige tot ernstige nierinsufficiëntie in vergelijking met een controlegroep van hypertensieve personen met normale nierfunctie. Het bereik van de AUC-waarden was voor beide groepen echter vergelijkbaar. Veranderingen in de gemiddelde piekplasmaspiegels waren minder uitgesproken, ongeveer 12% tot 26% hoger bij personen met een verminderde nierfunctie.

Consistent met de hoge mate van plasma-eiwitbinding, lijkt carvedilol niet significant te worden geklaard door hemodialyse.

Drug-Drug Interactions

Omdat carvedilol een aanzienlijk oxidatiemetabolisme ondergaat, kunnen het metabolisme en de farmacokinetiek van carvedilol worden beïnvloed door inductie of remming van cytochroom P450-enzymen.

De volgende geneesmiddeleninteractietests werden uitgevoerd met carvedilol-tabletten met onmiddellijke afgifte.

Amiodaron

In een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd bij 106 Japanse proefpersonen met hartfalen, resulteerde gelijktijdige toediening van kleine laad- en onderhoudsdoses amiodaron met carvedilol in ten minste een 2-voudige toename van de steady-state trogconcentraties van S(-)-carvedilol.

Cimetidine

In een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd bij 10 gezonde mannen, verhoogde cimetidine (1.000 mg per dag) de steady-state AUC van carvedilol met 30% zonder verandering in Cmax .

Digoxine

Na gelijktijdige toediening van carvedilol (25 mg eenmaal daags) en digoxine (0,25 mg eenmaal daags) gedurende 14 dagen, steady-state AUC entrough concentraties van digoxine werden verhoogd met 14% en 16%, respectievelijk, in 12 hypertensieve proefpersonen.

Glyburide

Bij 12 gezonde proefpersonen leidde de gecombineerde toediening van carvedilol (25 mg eenmaal daags) en een enkele dosis glyburide niet tot een klinisch relevante farmacokinetische interactie voor een van beide verbindingen.

Hydrochloorthiazide

Een eenmalige orale dosis carvedilol 25 mg veranderde de farmacokinetiek van een eenmalige orale dosis hydrochloorthiazide 25 mg niet bij 12 proefpersonen met hypertensie. Evenzo had hydrochloorthiazide geen effect op de farmacokinetiek van carvedilol.

Rifampin

In een farmacokinetische studie uitgevoerd bij 8 gezonde mannelijke proefpersonen, verminderde rifampin (600 mg per dag gedurende 12 dagen) de AUC en Cmax van carvedilol met ongeveer 70%.

Torsemide

In een onderzoek met 12 gezonde proefpersonen leidde de gecombineerde orale toediening van carvedilol 25 mg eenmaal daags en torsemide 5 mg eenmaal daags gedurende 5 dagen niet tot significante verschillen in hun farmacokinetiek in vergelijking met de toediening van de geneesmiddelen alleen.

Warfarine

Carvedilol (12,5 mg tweemaal daags) had geen effect op de steady-state protrombinetijdratio’s en veranderde de farmacokinetiek van R(+)- en S(-)-warfarine niet na gelijktijdige toediening met warfarine bij 9 gezonde vrijwilligers.

Klinische studies

Het gebruik van COREG CR capsules met verlengde afgifte voor de behandeling van licht tot ernstig hartfalen en voor patiënten met linkerventrikeldisfunctie na myocardinfarct wordt ondersteund door de gelijkwaardigheid van farmacokinetische en farmacodynamische (β1-blokkade)parameters tussen COREG CR en carvedilol met directe afgifte.

De klinische onderzoeken die zijn uitgevoerd met immediate-release carvedilol bij hartfalen en linkerventrikeldisfunctie na myocardinfarct worden hieronder gepresenteerd.

Heartfalen

In totaal werden 6.975 personen met licht tot ernstig hartfalen geëvalueerd in placebogecontroleerde en actief gecontroleerde onderzoeken met carvedilol met onmiddellijke afgifte.

Mild tot matig hartfalen

Carvedilol werd onderzocht in 5 multicenter, placebogecontroleerde onderzoeken, en in 1 actief-gecontroleerd onderzoek (COMET-onderzoek) met proefpersonen met mild tot matig hartfalen.

Vier multicenter, dubbelblinde, placebogecontroleerde trials in de VS namen 1.094 proefpersonen deel (696 gerandomiseerd naar carvedilol) met NYHA klasse II-III hartfalen en een ejectiefractie kleiner dan of gelijk aan 0,35. De overgrote meerderheid gebruikte digitalis, diuretica en een ACE-remmer bij aanvang van de studie. De proefpersonen werden aan de studies toegewezen op basis van hun inspanningsvermogen. In een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek in Australië en Nieuw-Zeeland werden 415 proefpersonen opgenomen (de helft gerandomiseerd naar carvedilol met directe afgifte) met minder ernstig hartfalen. Alle protocollen sloten proefpersonen uit van wie verwacht werd dat ze cardiactransplantatie zouden ondergaan tijdens de 7,5 tot 15 maanden van dubbelblinde follow-up. Alle gerandomiseerde proefpersonen hadden een 2 weken durende kuur van 6,25 mg carvedilol met onmiddellijke afgifte tweemaal daags verdragen.

In elk onderzoek was er een primair eindpunt, ofwel progressie van hartfalen (1 Amerikaans onderzoek) of inspanningstolerantie (2 Amerikaanse onderzoeken die aan de inschrijvingsdoelstellingen voldeden en het Australisch-Nieuw-Zeelandse onderzoek). Er waren veel secundaire eindpunten gespecificeerd in deze onderzoeken, waaronder NYHA-classificatie, algemene beoordelingen van patiënten en artsen, en cardiovasculaire ziekenhuisopname.Andere analyses die niet prospectief gepland waren, omvatten de som van sterfgevallen en het totaal aantal cardiovasculaire ziekenhuisopnames. In situaties waarin de primaire eindpunten van een proef geen significant voordeel van de behandeling aantonen, is de toekenning van significantiewaarden aan de andere resultaten complex en moeten dergelijke waarden voorzichtig worden geïnterpreteerd.

De resultaten van de proeven in de VS en Australië-Nieuw-Zeeland waren als volgt:

Slowing Progression of Heart Failure: Eén USmulticenter trial (366 proefpersonen) had als primair eindpunt de som van cardiovasculaire mortaliteit, cardiovasculaire ziekenhuisopname, en aanhoudende toename van medicatie voor hartfalen. De progressie van hartfalen werd, gedurende een gemiddelde follow-up van 7 maanden, verminderd met 48% (P = 0,008).

In de Australisch-Nieuw-Zeelandse studie werden het overlijden en het totale aantal ziekenhuisopnamen verminderd met ongeveer 25% gedurende 18 tot 24 maanden. In de 3 grootste Amerikaanse studies werden het aantal sterfgevallen en het totale aantal ziekenhuisopnamen verminderd met 19%, 39% en 49%, met een nominaal statistisch significant resultaat in de laatste 2 studies. De resultaten van Australië en Nieuw-Zeeland waren statistisch gezien grensverleggend.

Functionele maten: Geen van de multicentertrials had NYHA-classificatie als primair eindpunt, maar al deze trials hadden het als secundair eindpunt. Er was ten minste een tendens naar verbetering van de NYHA-klasse in alle trials. Inspanningstolerantie was het primaire eindpunt in 3 trials; in geen van de trials werd een statistisch significant effect gevonden.

Subjectieve maten: Gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven, zoals gemeten met een standaardvragenlijst (een primair eindpunt in 1 studie), werd niet beïnvloed door carvedilol. Echter, de algemene beoordelingen van patiënten en onderzoekers toonden significante verbetering in de meeste trials.

Mortaliteit: De dood was in geen enkele trial een vooraf gespecificeerd eindpunt, maar werd in alle trials geanalyseerd. Over het geheel genomen werd in deze 4 Amerikaanse onderzoeken de mortaliteit verminderd, in 2 onderzoeken nominaal significant.

The COMET Trial

In dit dubbelblinde onderzoek werden 3.029 personen met hartfalen NYHA-klasse II-IV (linker ventrikel ejectiefractie kleiner dan of gelijk aan 35%) gerandomiseerd om ofwel carvedilol (streefdosis: 25 mg tweemaal daags) ofwel metoprololtartraat met onmiddellijke afgifte (streefdosis: 50 mg tweemaal daags) te krijgen. De gemiddelde leeftijd van de proefpersonen was ongeveer 62 jaar, 80% was man, en de gemiddelde linker ventrikel ejectiefractie bij aanvang was 26%.Ongeveer 96% van de proefpersonen had NYHA klasse II of III hartfalen.Gelijktijdige behandeling omvatte diuretica (99%), ACE-remmers (91%), digitalis(59%), aldosteron antagonisten (11%), en “statine” lipidenverlagende middelen (21%).De gemiddelde duur van de follow-up was 4,8 jaar. De gemiddelde dosis carvedilol was 42 mg per dag.

De trial had 2 primaire eindpunten: all-cause mortaliteit en de composiet van overlijden plus ziekenhuisopname om welke reden dan ook. De resultaten vanCOMETzijn weergegeven in tabel 5 hieronder. De sterfte aan alle oorzaken had het grootste statistische gewicht en was de belangrijkste bepalende factor voor de omvang van het onderzoek. De mortaliteit als gevolg van alle oorzaken bedroeg 34% in de met carvedilol behandelde personen en 40% in de metoprololgroep met onmiddellijke afgifte (P = 0,0017; hazard ratio = 0,83, 95% CI:0,74 tot 0,93). Het effect op de mortaliteit was voornamelijk te danken aan een vermindering van het aantal sterfgevallen door hart- en vaatziekten. Het verschil tussen de 2 groepen met betrekking tot het samengestelde eindpunt was niet significant (P = 0,122). De geschatte gemiddelde overleving was 8,0 jaar met carvedilol en 6,6 jaar met metoprolol met onmiddellijke afgifte.

Tabel 5: Resultaten van COMET

Het is niet bekend of deze formulering van metoprolol in welke dosis dan ook of deze lage dosering van metoprolol in welke formulering dan ook, enig effect heeft op de overleving of ziekenhuisopname bij patiënten met hartfalen. Deze tripletie verlengt dus de tijd waarin carvedilol voordelen laat zien op overleving bij hartfalen, maar het is geen bewijs dat carvedilol de uitkomst verbetert ten opzichte van de formulering van metoprolol (TOPROL-XL®) met voordelen bij hartfalen.

Severe Heart Failure (COPERNICUS)

In een dubbelblind onderzoek werden 289 personen met hartfalen in rust of bij minimale inspanning en een linker ventrikel ejectiefractie van minder dan 25% (gemiddeld 20%), ondanks digitalis (66%), diuretica (99%), en ACE-remmers (89%), gerandomiseerd naar placebo of carvedilol. Carvedilol werd gedoseerd van een startdosis van 3,125 mg tweemaal daags tot de maximaal getolereerde dosis of tot 25 mg tweemaal daags over een periode van minimaal 6 weken. De meeste proefpersonen bereikten de beoogde dosis van 25 mg. Het onderzoek werd uitgevoerd in Oost- en West-Europa, de Verenigde Staten, Israël en Canada. Vergelijkbare aantallen proefpersonen per groep (ongeveer 100) trokken zich tijdens de titratieperiode terug.

Het primaire eindpunt van het onderzoek was sterfte door alle oorzaken, maar ook oorzaakspecifieke sterfte en het risico van overlijden of ziekenhuisopname (totaal, cardiovasculair , of hartfalen ) werden onderzocht. De in ontwikkeling zijnde proefgegevens werden gevolgd door een commissie voor gegevensbewaking, en sterfteanalyses werden gecorrigeerd voor deze meervoudige blikken. De proef werd gestopt na een mediane follow-up van 10 maanden wegens een waargenomen vermindering van 35% van de mortaliteit (van 19,7% per patiënt-jaar bij placebo tot 12,8% bij carvedilol, hazard ratio 0,65, 95% CI: 0,52 tot 0,81, P = 0,0014, aangepast) (zie figuur 1).De resultaten van COPERNICUS zijn weergegeven in tabel 6.

Tabel 6: Resultaten van COPERNICUS-studie bij personen met ernstig hartfalen

Figuur 1: Overlevingsanalyse voor COPERNICUS(Intent-to-Treat)

Het effect op het sterftecijfer was voornamelijk het gevolg van een daling van het aantal plotselinge sterfgevallen bij personen zonder verslechtering van het hartfalen.

De globale beoordelingen van patiënten, waarbij met carvedilol behandelde proefpersonen werden vergeleken met placebo, waren gebaseerd op vooraf gespecificeerde, periodieke zelfbeoordelingen van patiënten met betrekking tot de vraag of de klinische status na de behandeling een verbetering, verslechtering of geen verandering liet zien ten opzichte van de uitgangswaarde. Proefpersonen die werden behandeld met carvedilol vertoonden significante verbeteringen in algemene beoordelingen in vergelijking met degenen die werden behandeld met placebo in COPERNICUS.

Het protocol bepaalde ook dat ziekenhuisopnames zouden worden beoordeeld. Minder personen met carvedilol met onmiddellijke afgifte dan met placebo werden opgenomen in het ziekenhuis om welke reden dan ook (372 versus 432, P= 0,0029), voor cardiovasculaire redenen (246 versus 314, P= 0,0003), of voor verergering van hartfalen (198 versus 268, P= 0,0001).

Immediate-release carvedilol had een consistent en gunstig effect op sterfte door alle oorzaken, evenals op de gecombineerde eindpunten van sterfte door alle oorzaken plus ziekenhuisopname (totaal, CV, of voor hartfalen) in de totale proefpopulatie en in alle onderzochte subgroepen, inclusief mannen en vrouwen, ouderen en niet-ouderen, zwarten en niet-zwarten, en diabetici en niet-diabetici (zie figuur 2).

Figuur 2: Effecten op mortaliteit voor subgroepen in COPERNICUS

Hoewel in de klinische onderzoeken gebruik werd gemaakt van een tweemaal daagse dosering, bieden de klinisch-farmacologische en farmacokinetische gegevens een redelijke basis om te concluderen dat een eenmaal daagse dosering met COREG CR adequaat zou moeten zijn bij de behandeling van hartfalen.

Left Ventricular Dysfunction Following Myocardial Infarction

CAPRICORN was een dubbelblind onderzoek waarbij carvedilol werd vergeleken met placebo bij 1.959 personen met een recent myocardinfarct (binnen 21 dagen) en een linker ventrikel ejectiefractie van minder dan of gelijk aan 40%, met (47%) of zonder symptomen van hartfalen. Proefpersonen die carvedilol kregen, kregen 6,25 mg tweemaal daags, getitreerd zoals getolereerd tot 25 mg tweemaal daags. Proefpersonen moesten een systolische bloeddruk van meer dan 90 mm Hg hebben, een zittend hartritme van meer dan 60 slagen per minuut, en geen contra-indicatie voor het gebruik van β-blokkers. Behandeling van het index infarct omvatte aspirine (85%), IV of oraleβ-blokkers (37%), nitraten (73%), heparine (64%), trombolytica (40%), en acute angioplastiek (12%). De achtergrondbehandeling bestond uit ACE-remmers of angiotensinereceptorblokkers (97%), anticoagulantia (20%), lipidenverlagende middelen (23%) en diuretica (34%). De basiskenmerken van de populatie omvatten een gemiddelde leeftijd van 63 jaar, 74% man, 95% Kaukasisch, gemiddelde bloeddruk 121/74mm Hg, 22% met diabetes, en 54% met een voorgeschiedenis van hypertensie. De gemiddelde dosering carvedilol was 20 mg tweemaal daags; de gemiddelde duur van de follow-up was 15 maanden.

De totale-oorzaaksterfte was 15% in de placebogroep en 12% in de carvedilolgroep, wat een risicoreductie van 23% aangeeft bij personen die werden behandeld met carvedilol (95% CI: 2% tot 40%, P = 0,03), zoals blijkt uit figuur 3. De effecten op de mortaliteit in verschillende subgroepen worden getoond in figuur 4. Bijna alle sterfgevallen waren cardiovasculair (die met 25% werden verminderd door carvedilol), en de meeste van deze sterfgevallen waren plotseling of gerelateerd aan pompfalen (beide soorten sterfgevallen werden verminderd door carvedilol). Een ander eindpunt van het onderzoek, totale mortaliteit en ziekenhuisopname wegens alle oorzaken, vertoonde geen significante verbetering.

Er werd ook een significante vermindering van 40% waargenomen in fataal of niet-fataal myocardinfarct in de groep die met carvedilol werd behandeld (95% CI: 11% tot 60%, P = 0,01). Een soortgelijke vermindering van het risico van myocardinfarct werd ook waargenomen in een meta-analyse van placebogecontroleerde onderzoeken van carvedilol bij hartfalen.

Figuur 3: Overlevingsanalyse voor CAPRICORN(Intent-to-Treat)

Figuur 4: Effecten op mortaliteit voor subgroepen in CAPRICORN

Hoewel in de klinische onderzoeken gebruik werd gemaakt van een tweemaal daagse dosering, bieden de klinisch-farmacologische en farmacokinetische gegevens een redelijke basis om te concluderen dat een eenmaal daagse dosering met COREG CR adequaat zou moeten zijn bij de behandeling van linkerventrikeldisfunctie na myocardinfarct.

Hypertensie

In een dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek van 8 weken werden de bloeddrukverlagende effecten van COREG CR 20 mg, 40 mg en 80 mg eenmaal daags beoordeeld bij 338 personen met essentiële hypertensie (zittenddiastolische bloeddruk groter dan of gelijk aan 90 en kleiner dan of gelijk aan 109 mm Hg). Van de 337 beoordeelbare proefpersonen voltooiden in totaal 273 proefpersonen (81%) het onderzoek. Van de 64 (19%) proefpersonen die uit het onderzoek werden teruggetrokken, waren 10 (3%) te wijten aan bijwerkingen, 10 (3%) aan een gebrek aan werkzaamheid; de overige 44 (13%) trokken zich om andere redenen terug. De gemiddelde leeftijd van de proefpersonen was ongeveer 53 jaar, 66% was man, en de gemiddelde systolische bloeddruk (SBP) en DBP bij aanvang waren respectievelijk 150 mm Hg en 99 mm Hg.Dosistitratie vond plaats met tussenpozen van 2 weken.

Statistisch significante verlagingen van de bloeddruk zoals gemeten door 24-uurs ambulante bloeddrukmeting (ABPM) werden waargenomen met elke dosis COREG CR in vergelijking met placebo. Placebo-afgetrokken gemiddelde veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde in gemiddelde SBP/DBP waren -6,1/-4,0 mm Hg, -9,4/-7,6 mm Hg, en -11,8/-9,2 mm Hg voor COREG CR 20 mg, 40 mg, en 80 mg, respectievelijk.De placebogecorrigeerde gemiddelde veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde in de gemiddelde dalwaarde (gemiddelde van uren 20 tot 24) van SBP/DBP waren -3,3/-2,8 mm Hg, -4,9/-5,2 mm Hg, en -8,4/-7,4 mm Hg voor COREG CR 20 mg, 40 mg, respectievelijk 80 mg. De placebogecorrigeerde dal-tot-piekverhouding (3 tot 7 uur) was ongeveer 0,6 voor COREG CR 80 mg. In dit onderzoek toonden beoordelingen van 24-uurs ABPM-monitoring statistisch significante bloeddrukverlagingen aan met COREG CR gedurende de gehele doseringsperiode (Afbeelding 5).

Figuur 5: Veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde in systolische en diastolische bloeddruk gemeten met 24-uurs ABPM

Immediate-release carvedilol werd onderzocht in 2 placebogecontroleerde trials waarbij gebruik werd gemaakt van tweemaal daagse dosering, met een totale dagelijkse dosis van 12,5 tot 50 mg.In deze en andere onderzoeken was de startdosis niet hoger dan 12,5 mg. Bij 50 mg per dag verlaagde COREG de zittendedruppelbloeddruk (12 uur) met ongeveer 9/5,5 mm Hg; bij 25 mg per dag was het effect ongeveer 7,5/3,5 mm Hg. Vergelijkingen van de bloeddruk tijdens de daluren toonden een dal-tot-piekverhouding voor de bloeddrukreactie van ongeveer 65%. De hartfrequentie daalde met ongeveer 7,5 slagen per minuut bij 50 mg per dag. In het algemeen was de respons, net als bij andere β-blokkers, kleiner bij zwarte dan bij niet-zwarte proefpersonen. Er waren geen leeftijds- of geslachtsgebonden verschillen in de respons. De dosisafhankelijke bloeddrukrespons ging gepaard met een dosisafhankelijke toename van bijwerkingen.

Hypertensie met type 2 diabetes mellitus

In een dubbelblind onderzoek (GEMINI) werd carvedilol, toegevoegd aan een β-remmer of angiotensine receptor blokker, geëvalueerd in een populatie met milde tot matige hypertensie en goed gecontroleerde type 2 diabetes mellitus. Het gemiddelde HbA1c bij aanvang was 7,2%. COREG werd getitreerd tot een gemiddelde dosis van 17,5 mg tweemaal daags en werd gedurende 5 maanden gehandhaafd. COREG had geen nadelig effect op de glycemische controle, gebaseerd op HbA1c-metingen (gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde van 0,02%, 95% CI: -0,06 tot 0,10, P = NS) .