Burden of Disease
Cardiovasculaire ziekten en kanker zijn de belangrijkste doodsoorzaken onder Amerikaanse volwassenen. Hart- en vaatziekten, waaronder hartaanvallen en beroertes, zijn verantwoordelijk voor 30% van alle sterfgevallen in de Verenigde Staten.1 Bij meer dan 26 miljoen volwassenen is een hartaandoening vastgesteld en zij leven ermee. Bijna 8 miljoen volwassenen hebben ooit een hartaanval gehad en 6 miljoen hebben ooit een beroerte gehad. De kosten van de zorg voor mensen met een CVD werden in 2010 geschat op 315 miljard dollar.2
Kanker is verantwoordelijk voor 1 op de 4 sterfgevallen in de Verenigde Staten. Dikkedarmkanker is de op twee na meest voorkomende vorm van kanker in de Verenigde Staten. In 2014 waren er naar schatting 137.000 nieuwe gevallen en 50.000 sterfgevallen als gevolg van CRC.3
Scope of Review
De USPSTF gaf opdracht tot 3 systematische bewijsbeoordelingen en een beslissingsanalysemodel om zijn aanbeveling over het gebruik van aspirine ter preventie van CVD en kanker te ontwikkelen. De systematische review over het gebruik van aspirine ter preventie van CVD is een update van de USPSTF-review uit 2009.2, 14 De systematische review over het gebruik van aspirine ter preventie van CRC is een update van de USPSTF-review uit 2007.6, 7 De systematische review over het gebruik van aspirine ter preventie van andere kanker dan CRC is nieuw.4, 7 In alle 3 de systematische reviews werd een beoordeling van potentiële schade opgenomen.4, 5 De primaire studies die voor alle reviews van belang waren, richtten zich op primaire preventie van CVD. De bevindingen van de 3 gecoördineerde systematische reviews maakten integraal deel uit van het bepalen van de parameters en veronderstellingen die werden gebruikt in het beslissingsanalysemodel, dat werd gebruikt om de nettowinst voor de aanbeveling te schatten.8, 12
Effectiviteit van risicobeoordeling en preventieve medicatie
De USPSTF gebruikte een calculator die was afgeleid van de 2013 ACC/AHA gepoolde cohortvergelijkingen om CVD-risicodrempels te schatten.3 De USPSTF selecteerde dit instrument vanwege de bredere focus op CVD-uitkomsten (waarbij zowel cerebrovasculaire als cardiovasculaire uitkomsten worden gecombineerd), de externe validatie ervan in verschillende Amerikaanse populaties, en de redelijke prestaties ervan in studies. De calculator voorspelt het 10-jaars risico op een eerste hard atherosclerotische CVD gebeurtenis, gedefinieerd als niet-fataal MI, CHD-dode, en fatale of niet-fatale beroerte. De calculator is gebaseerd op deelnemers aan 4 cohortstudies in de gemeenschap die worden gesponsord door het National Heart, Lung, and Blood Institute. Het instrument houdt rekening met verschillende CVD-uitkomsten, in tegenstelling tot veel eerdere instrumenten die alleen CHD-uitkomsten rapporteren. Bovendien maakten de cohorten waaruit het werd afgeleid de ontwikkeling van geslachts- en rasspecifieke vergelijkingen mogelijk.
De USPSTF richtte zijn beoordeling van het bewijsmateriaal op studies naar de primaire preventie van CVD. Er werden 11 gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken (RCT’s) overwogen die de voordelen van aspirine evalueerden voor de primaire preventie van cardiovasculaire gebeurtenissen.15-25 Vier van deze onderzoeken werden gepubliceerd sinds de laatste USPSTF-evaluatie in 2009.15-17, 25 De onderzoeken hadden in totaal 118.445 deelnemers; 3 werden uitsluitend uitgevoerd bij mannen en 1 uitsluitend bij vrouwen. De gemiddelde leeftijd van de deelnemers varieerde van 55 tot 65 jaar. Acht trials gebruikten een aspirinedosis van 100 mg of minder per dag. De duur van de follow-up lag tussen 3 en 10 jaar.22
Primaire preventiestudies toonden consistent de effectiviteit aan van aspirine in het voorkomen van niet-fatale MI en beroerte. Een gepoolde analyse van 8 trials met lage-dosis aspirine (≤100 mg per dag) toonde een vermindering van 17% in niet-fatale MI en coronaire events (relatief risico , 0,83 ). Een gepoolde analyse van 10 trials die een willekeurige dosis aspirine gebruikten, liet een vermindering van 22% zien.
Niet-fatale beroertes waren ook verminderd wanneer alleen lage-dosis aspirine trials in de analyse werden opgenomen (RR, 0,86 ). Er werden weinig gevallen van fatale beroerte gerapporteerd in de trials. Het samenvoegen van de 11 trials toonde een niet-significante vermindering van CVD-sterfte (RR, 0,94 ); de resultaten waren vergelijkbaar wanneer de analyse werd beperkt tot studies met lage-dosis aspirine.
Vermindering van sterfte door alle oorzaken was niet significant in geen van de trials die dit rapporteerden. Wanneer de resultaten van de onderzoeken echter werden samengevoegd, was het risico van sterfte door alle oorzaken met 5% verminderd bij deelnemers die aspirine met een lage dosis gebruikten (RR, 0,95 ). Wanneer trials die een willekeurige dosis aspirine gebruikten in aanmerking werden genomen, was de vermindering statistisch significant (RR, 0,94 ).14
Subpopulatieanalyses evalueerden effectmodificatie van aspirine naar leeftijd, geslacht, en diabetesstatus. Analyse ondersteunt de waarschijnlijkheid dat oudere leeftijdsgroepen een groter MI voordeel hebben dan jongere leeftijdsgroepen; de resultaten waren echter gemengd. Er was onvoldoende bewijs om eventuele seksespecifieke verschillen in CVD-uitkomsten te ondersteunen.14 Dit verschilt van de analyse van 2009, waarin seksespecifieke uitkomstverschillen duidelijk waren. Dit was waarschijnlijk te wijten aan het overwicht van de bevindingen van de Women’s Health Study, met zijn relatief jonge en gezonde studiepopulatie. Er waren ook geen duidelijke verschillen in uitkomsten op basis van diabetesstatus.
Er zijn aanwijzingen voor een mogelijk langetermijnvoordeel op CRC-sterfte. Gepoolde gegevens van primaire en secundaire CVD-preventiestudies met meer dan 10 jaar follow-up suggereren dat een vermindering van de cumulatieve CRC-sterfte op lange termijn mogelijk is met aspirinegebruik. Het sterftevoordeel werd pas 10 tot 20 jaar na de randomisatie duidelijk.3 De dosis aspirine in deze trials varieerde van 75 tot 1200 mg per dag, zonder duidelijk bewijs voor een dosisgerelateerd effect. De USPSTF heeft 3 toepasselijke primaire en secundaire CVD-preventiestudies geëvalueerd die een vermindering van de incidentie van CRC met 40% meldden bij gebruik van aspirine (RR, 0,60 ) 10 tot 19 jaar na aanvang.22, 26-28 Deze studies suggereren dat ten minste 5 tot 10 jaar gebruik van aspirine nodig is om deze vermindering te bereiken. Een eerder gepubliceerde meta-analyse van individuele patiëntgegevens van 4 primaire en secundaire CVD-preventiestudies toonde een vergelijkbare, maar kleinere vermindering van de incidentie van CRC (hazard ratio, 0,76 ).29
Hoewel het bewijs voor het effect van aspirine op andere soorten kanker zich ontwikkelt, is het nog niet waargenomen in trialresultaten. De totale kankersterfte was niet significant verminderd in 10 RCT’s van primaire CVD-preventie.4 Een analyse van 6 RCT’s van primaire CVD-preventie liet ook geen vermindering van de totale kankerincidentie zien. Andere gepubliceerde rapporten hebben reducties in de totale kankersterfte en -incidentie aangetoond, maar de RCT’s die in de analyses werden opgenomen, verschilden van die welke door de USPSTF werden beoordeeld (bijvoorbeeld verschillende groeperingen van studies, geen primaire CVD-preventiepopulatie, of er werden hogere doses aspirine gebruikt).4
Potential Harms of Preventive Medication
Het gebruik van aspirine voor de primaire preventie van CVD verhoogt variabel het risico op grote GI- en intracraniële bloedingen en hemorragische beroerte, afhankelijk van de medische voorgeschiedenis van de patiënt en andere factoren, zoals gelijktijdig medicijngebruik.
De USPSTF vond slechts 1 risicovoorspellend hulpmiddel voor bloedingen, gebaseerd op een systematische review van risicoschattingen en incidentie van bovenste GI-bloedingen en CHD met gebruik van aspirine in lage doses.30 Het instrument gaat uit van een basisincidentie van bovenste GI complicaties van 1 voorval per 1000 persoonsjaren en is aangepast voor leeftijdsgroepen van 10 jaar, te beginnen bij de leeftijd van 50 jaar. Het instrument maakt gebruik van Framingham geslachtsspecifieke risicovoorspellingsvergelijkingen voor CHD en wijzigt het bloedingsrisico met gebruik van protonpompremmers of Helicobacter pylori-eradicatie, die geen van beide zijn getest op netto voordelen als onderdeel van een alomvattend preventieregime. Er werden twee retrospectieve validatiestudies uitgevoerd, maar de gegevens waren onvoldoende om het gebruik ervan voor prospectieve voorspelling in een klinische setting te ondersteunen.
Om het risico op maag-darmbloedingen, de meest voorkomende ernstige schade van aspirinegebruik, te evalueren, bekeek de USPSTF 7 van de eerder besproken primaire CVD-preventiestudies.15, 17-19, 21-23 Deze studies rapporteerden ernstige maag-darmbloedingen, gedefinieerd als maag-darmbloedingen die een transfusie of ziekenhuisopname vereisten of tot de dood leidden. De dosis aspirine varieerde van 50 tot 325 mg in alle onderzoeken behalve één. De duur van het gebruik en de follow-up varieerden van 4 tot 10 jaar. Ernstige maag-darm bloedingen namen toe met 58% bij aspirinegebruikers (odds ratio , 1,58 ). Analyses van trials die gebruik maakten van het bereik van aspirinedoses lieten vergelijkbare resultaten zien. Wanneer alle belangrijke primaire en secundaire CVD-preventiestudies werden gepoold (15 studies), steeg de OR verder tot 1,65.4 Cohortstudies meldden een vergelijkbaar bloedingsrisico bij gebruik van aspirine.10
Hemorragische beroerte was een zeldzame gebeurtenis; 15,5% van het totaal aantal beroertes gerapporteerd in de trials was hemorragisch. In 9 primaire CVD-preventiestudies was het aantal hemorragische beroerten 2,54 per 1000 persoonsjaren bij aspirinegebruikers en 1,95 beroerten per 1000 persoonsjaren bij niet-gebruikers. Gepoolde analyses van onderzoeken met lage doses aspirine toonden een verhoogd risico op hemorragische beroerte (OR, 1,27 ).5 Gepoolde analyses van 9 onderzoeken met elke dosis toonden een significante toename van 33% in hemorragische beroerte (OR, 1,33 ).5
Verhoogde schade kan het gevolg zijn van factoren die ofwel het bloedingsrisico verhogen ofwel het bloedingseffect van aspirine versterken. Uit een aangepaste meta-analyse van individuele patiëntgegevens bleek dat oudere leeftijd (per decennium), mannelijk geslacht en diabetes het risico op ernstige bloedingen verhoogden.31 Roken en verhoogde bloeddruk werden ook in verband gebracht met verhoogde grote extracraniële bloedingen. Een grote cohortstudie naar het aantal ziekenhuisopnames voor ernstige bloedingen suggereerde ook dat oudere leeftijd, mannelijk geslacht en diabetes een effect hadden op een verhoogd bloedingsrisico. Het gebruik van statines en protonpompremmers kan de kans op ziekenhuisopname als gevolg van een ernstige bloeding verminderen.10
Raming van de omvang van de nettowinst
De USPSTF gebruikte een microsimulatiemodel om de omvang van de nettowinst te schatten.8, 12 Het model nam de bevindingen van de 3 systematische reviews op om de parameters en veronderstellingen te bepalen. De resultaten werden gestratificeerd naar leeftijdsdecennium, geslacht en 10-jaars CVD-risico. In combinatie met primaire onderzoeksgegevens en meta-analyses biedt het model een aanvullende analytische basis om het evenwicht tussen de voordelen en de nadelen van aspirinegebruik te beoordelen. Naast het aantal voorkomen niet-fatale MI’s en ischemische beroertes, het aantal voorkomen CRC-gevallen en het aantal ernstige GI-bloedingen als gevolg van aspirine, heeft de USPSTF ook gekeken naar de netto levensjaren en netto QALY’s die zijn gewonnen (of verloren) gedurende een mensenleven als gevolg van aspirinegebruik (tabel 1 en tabel 2).
Het beginnen met aspirinegebruik in de leeftijd van 50 tot 59 jaar en doorgaan tenzij contra-indicatie door een ongewenst bloedingsincident resulteert in de grootste winst in netto levensjaren (range, 219 tot 463 levensjaren bij vrouwen en 333 tot 605 levensjaren bij mannen) en netto QALY’s (range, 621 tot 833 QALY’s bij vrouwen en 588 tot 834 QALY’s bij mannen). Starten met het gebruik van aspirine in de leeftijd van 60 tot 69 jaar en doorgaan met aspirinegebruik tenzij contra-indicatie door een ongewenst bloedingsincident resulteert in een kleinere winst in netto levensjaren (bereik, -12 tot 48 levensjaren bij vrouwen en -20 tot 116 levensjaren bij mannen) en netto QALY’s (bereik, 284 tot 360 QALY’s bij vrouwen en 180 tot 318 QALY’s bij mannen). De USPSTF koos de 10% CVD-risicodrempel op 10 jaar als het punt waarop de afweging van voordelen en nadelen een adequaat niveau van zekerheid bereikt. De voordelen voor een individuele patiënt kunnen boven of onder de drempelwaarde liggen, afhankelijk van de individuele risicobeoordeling.
De USPSTF heeft met matige zekerheid vastgesteld dat het nettovoordeel in gewonnen levensjaren en QALY’s door het gebruik van aspirine matig is bij volwassenen in de leeftijd van 50 tot 59 jaar. Volwassenen in de leeftijd van 60 tot 69 jaar winnen minder netto levensjaren en QALY’s vanwege de toegenomen schade door bloedingen die gepaard gaat met hogere leeftijd en het verminderde potentieel voor CRC-voordelen (dat wil zeggen directe vermindering van de incidentie en indirecte vermindering van de mortaliteit), die pas na ten minste 10 jaar zichtbaar worden. De USPSTF concludeerde met matige zekerheid dat het nettovoordeel van aspirinegebruik gering is bij volwassenen van 60 tot 69 jaar. In beide leeftijdsgroepen zullen personen met een hoger CVD-risico een groter netto voordeel hebben (mits hun bloedingsrisico niet ook verhoogd is).
Hoe past het bewijs bij het biologisch inzicht?
Aspirine is een NSAID. Het is een van de meest gebruikte geneesmiddelen en wordt vooral gebruikt om pijn te verlichten. In de afgelopen 30 jaar zijn de bloedplaatjes- en stollingseffecten beter begrepen. De bloedplaatjesremmende werking is nuttig voor de primaire en secundaire preventie van cardiovasculaire aandoeningen, omdat het de ophoping van bloedstolsels kan verminderen die ontstaan als gevolg van een verminderde bloedstroom bij atherosclerotische plaques, waardoor de hypoxische schade aan hart- en hersenweefsel wordt beperkt.32
Aspirine is een irreversibele cyclooxygenase (COX)-remmer. Het COX-1 enzym is verantwoordelijk voor de productie van de prostaglandines die het maagslijmvlies beschermen. Remming van het COX-1 enzym maakt het slijmvlies vatbaar voor beschadiging en maagbloedingen. Dit negatieve effect neemt toe bij hogere doses aspirine.33
De mechanismen voor remming van de ontwikkeling van adenomen of CRC zijn nog niet goed begrepen. Er zijn cyclo-oxygenase-afhankelijke en -onafhankelijke routes voorgesteld. Cyclooxygenase-afhankelijke pathways kunnen berusten op de ontstekingsremmende eigenschappen van aspirine om tumorigenese te verminderen.3
Respons op publiek commentaar
Een conceptversie van deze aanbevelingsverklaring werd van 15 september 2015 tot 12 oktober 2015 voor publiek commentaar op de USPSTF-website geplaatst. Veel opmerkingen vroegen om verduidelijking over het starten en voortzetten van aspirinegebruik, vooral voor personen in de 60 en 70. De USPSTF voegde taal toe in de hele aanbevelingsverklaring om de focus op het initiëren van aspirinegebruik te verduidelijken en verbeterde de Implementatiesectie om richtlijnen te geven over het voortzetten van aspirinegebruik. Verschillende commentaren vroegen om een verduidelijking van het gebruik van aspirine ter voorkoming van CRC bij personen die geen verhoogd risico op een CVD hebben. De USPSTF heeft verduidelijkt dat haar aanbeveling is gebaseerd op het gecombineerde voordeel van vermindering van CVD en CRC, en dat alleen bij 10-jaars CVD risiconiveaus van 10% of meer er zekerheid is dat de voordelen groter zijn dan de nadelen van het gebruik van een lage dosis aspirine. Verschillende commentatoren vonden de tabellen moeilijk te interpreteren of vroegen om extra leeftijds- en risiconiveaus op te nemen. De USPSTF heeft andere presentaties van de gegevens overwogen, maar de tabellen geven de resultaten van het beslissingsanalysemodel weer die het meest relevant zijn voor de schatting van de netto voordelen. Daarom zijn in de tabellen alleen de leeftijds- en geslachtscategorieën opgenomen waarvoor de USPSTF een matige zekerheid van een klein of matig nettovoordeel heeft gevonden. Meer gedetailleerde tabellen zijn te vinden in het beslissingsanalyserapport.8