Efficiëntie en aanvaardbaarheid van antidepressiva bij acute depressie – Wat vertelt het grootste onderzoek ooit naar antidepressiva?

NETWERK META ANALYSE

Systematische reviews en meta-analyses van gerandomiseerde gecontroleerde trials (RCT’s) staan bovenaan in de hiërarchie van evidence-based medicine en zijn essentiële hulpmiddelen bij het aantonen van de effectiviteit van interventies. U kunt een video bekijken over hoe u een systematische review en meta-analyse beoordeelt.

De doelen van een meta-analyse zijn:

• Om tegenstrijdige conclusies op te lossen door de kwaliteit, proefpersonen en interventies te onderzoeken
• Om de power voor belangrijke eindpunten en subgroepanalyses te vergroten. Dit is vooral van belang voor klinische trials, aangezien veel gerandomiseerde gecontroleerde trials kleine steekproefgroottes hebben, waardoor geen definitieve conclusies kunnen worden getrokken over een positief of negatief effect van de interventie.
• Om de grenzen van de effectgrootte in het geval van positieve
  studies te verscherpen, aangezien een meta-analyse dichter bij de ware effectgrootte in de populatie komt naarmate de steekproefgrootte toeneemt. (Vergroot de precisie)
• Om nieuwe vragen te beantwoorden en nieuwe hypothesen te ontwikkelen

Chalmers, die een belangrijke rol speelde bij de ontwikkeling van de meta-analyse, wees in 1988 op het belang van meta-analyses die later leidden tot de verandering in de praktijk ten aanzien van antistolling bij patiënten met een acuut MI.

Een voorbeeld van een sterk positief effect in een meta-analyse is het gebruik van intraveneuze streptokinase bij patiënten met een acuut myocardinfarct. Het redden van levens was al minstens vijf jaar aangetoond in kleine studies voordat het werd bevestigd door de zeer grote studie die bekend staat als GISSI.

Het is ook interessant dat intraveneuze streptokinase zelden wordt gebruikt in de Verenigde Staten, in tegenstelling tot lidocaïne. Ik denk dat de reden hiervoor is dat artsen hun patiënten niet graag zien bloeden en dat zij graag hartritmestoornissen zien verdwijnen als gevolg van iets wat zij hebben gedaan.

Zij zijn niet in staat om op te merken dat zij in het eerste geval het leven redden van één tot twee extra patiënten op elke 100 die worden opgenomen voor een acuut myocardinfarct, en mogelijk één of twee verliezen in het tweede geval. De individuele arts kan dat soort vermindering of verhoging van het sterftecijfer niet opmerken. Dat is dus het nut van meta-analyse. (Chalmers, 1988)

Network Meta-Analysis (NMA) and Multiple Treatment Comparisons (MTC) of RCT’s

NMA’s en MTC’s zijn geïntroduceerd om indirecte vergelijkingen van meerdere interventies die niet in head to head studies zijn onderzocht te vergemakkelijken.

Ze zijn nuttig om de volgende redenen:

• Maken visualisatie mogelijk van een grotere hoeveelheid bewijsmateriaal
• Maken schatting mogelijk van de relatieve effectiviteit tussen alle interventies
• Maken rangschikking mogelijk van de interventies

NMA’s zijn echter gebaseerd op bepaalde aannames waarmee rekening moet worden gehouden bij de interpretatie van de resultaten.

1. Gelijksoortigheidsveronderstelling – De trials in de NMA moeten vergelijkbaar zijn (niet statistisch significant verschillend) in studiepopulatie, opzet, uitkomstmaten en in effectmodificatoren (patiënt- en studiekarakteristieken, bijv. duur van de follow-up, leeftijd, ernst van de ziekte, recidieven enz.).
2. Homogeniteitshypothese- Er mag geen relevante heterogeniteit zijn tussen de resultaten van de proeven bij paarsgewijze vergelijkingen.
3. Consistentie- en transitiviteitshypothese- Er mag geen relevante discrepantie of inconsistentie zijn tussen direct en indirect bewijs.

WIE EN WAT WAS ER ONDERZOEKT?

Zoekstrategie

De zoekstrategie omvatte dubbelblinde gerandomiseerde gecontroleerde trials, die in elektronische databanken werden geïdentificeerd met behulp van de volgende zoektermen: depress, dysthmi, aanpassingsstoornis, stemmingsstoornis, affectieve stoornis, of affectieve symptomen.

De elektronische databankzoekopdrachten werden aangevuld met handmatige zoekacties (bijv. in ClinicalTrials.gov) naar gepubliceerde, ongepubliceerde en lopende RCT’s in internationale trialregisters, websites van agentschappen voor de goedkeuring van geneesmiddelen, en belangrijke wetenschappelijke tijdschriften op het vakgebied.

De onderzoekers namen contact op met alle farmaceutische bedrijven die antidepressiva op de markt brengen en vroegen om aanvullende ongepubliceerde informatie over zowel pre-marketing als post-marketing studies, met een specifieke focus op tweede-generatie antidepressiva.

Zij namen ook contact op met auteurs van studies en fabrikanten van geneesmiddelen om onvolledige rapporten van de originele papers aan te vullen of gegevens te verstrekken voor ongepubliceerde studies.

De bovenstaande zoekstrategie werd gebruikt om het risico van publicatiebias te verminderen, wat een significante bron van bias is in meta-analyses.

Zes onderzoekers selecteerden onafhankelijk van elkaar studies en beoordeelden deze op risico van bias. (Minimaliseert informatiebias)

Alle tweede-generatie antidepressiva die momenteel zijn goedgekeurd in de VS, Europa en Japan, werden geïncludeerd:

• Atypische – Agomelatine, bupropion, en mirtazapine
• SSRI – Citalopram, escitalopram, fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, sertraline, en vilazodone
• SNRI – Desvenlafaxine, duloxetine, levomilnacipran, milnacipran, venlafaxine, en vortioxetine
• NARI – Reboxetine
• SARI – Trazodon en nefazodon
• Tricyclische – Amitriptyline en clomipramine

Meer weten over de bovenstaande antidepressiva.

Doelstellingen van de studie

Deze systematische review en netwerkmeta-analyse hadden tot doel de effectiviteit en aanvaardbaarheid van individuele geneesmiddelen te evalueren en ze te vergelijken met placebo of een ander actief antidepressivum voor de behandeling van depressieve stoornis in de hoofdrol.

1. Primaire uitkomsten

• De respons werd gemeten aan de hand van het aantal patiënten dat een ≥50% vermindering had in een gestandaardiseerde waarnemer-beoordelingsschaal
• De aanvaardbaarheid werd gemeten aan de hand van het percentage patiënten dat de behandeling staakte

1. Tweede uitkomsten

• Eindpunt-depressiescore
• Remissiepercentage
• Participatie van patiënten die stopten vanwege bijwerkingen

Gegevensanalyse

Een samenvattende odds ratio is een veelgebruikte index om de grootte van het effect van ziekterisico’s in epidemiologische studies te bepalen.

Een odds ratio-waarde gaat vaak vergezeld van een overeenkomstige kwalitatieve descriptor, zoals het gestandaardiseerde gemiddelde verschil (SMD), om lezers in staat te stellen de sterkte van de berekende associatie te begrijpen.

Om dit verder in context te plaatsen, de SMD (of Cohen’s d) is de vermogensberekening die de grootte van het effect tussen twee groepen geeft.

SMD-waarden en effectgrootte

• 0,2 – klein
• 0,5 – middelgroot
• 0,8 – groot

WAT ZIJN DE BEVINDINGEN?

Tussen 1979 en 2016 werden 522 (421 gepubliceerde klinische trials, 86 ongepubliceerde trials, en 15 persoonlijke communicaties) dubbelblinde RCT’s opgenomen in deze meta-analyse. In totaal werden 116.477 patiënten geïncludeerd. De patiënten hadden een gemiddelde leeftijd van 44 jaar, en 62,3% was vrouw.

Efficacy

De breedte van de lijnen is evenredig met het aantal uitgevoerde studies waarin de twee behandelingen met elkaar werden vergeleken. Fluoxetine en Paroxetine hebben de meeste studies die zijn vergeleken met placebo. De grootte van de cirkels is een afspiegeling van het aantal deelnemers aan de trials. Zo heeft placebo het hoogste aantal deelnemers in de trials.

Antidepressiva rangschikking voor werkzaamheid

1. Alle antidepressiva bleken effectiever te zijn dan placebo met een samenvattende odds ratio (CI) variërend van 2,13 (1,89-2,4) tot 1.37 (1,16-1,63) voor amitriptyline tot reboxetine, respectievelijk.
2. Agomelatine, amitriptyline, escitalopram, mirtazapine, paroxetine, venlafaxine, en vortioxetine hadden een samenvattende odds ratio van 1,19 tot 1,96 en werden beoordeeld als het meest effectief in vergelijking met andere middelen.
3. Fluoxetine, fluvoxamine, reboxetine en trazodon daarentegen werden beoordeeld als het minst effectief met een samenvattende odds ratio variërend van 0,51 tot 0,84.

Leerpunten en interpretatie:

• Een odds ratio van 1 geeft aan dat er geen verschil is tussen behandeling en vergelijkingsmiddel.
• Dus een odds ratio van 1,10 betekent een 10% grotere waarschijnlijkheid van effect voor behandeling versus vergelijker.
• Een odds ratio van 2,13 in het voordeel van de behandeling zou betekenen dat er een 113% grotere waarschijnlijkheid van respons is met de behandeling dan met de vergelijker. (Eenvoudig gezegd: de behandeling verdubbelt de kans op respons)

Confidence Interval (CI)

• Confidence interval is een bereik waarbinnen de ware effectgrootte ligt.
• Dus een 95% CI van 1.89-2.4 betekent dat men er 95% zeker van kan zijn dat de ware effectgrootte tussen 1.89 en 2.4 ligt.
• Dit is een statistisch significant resultaat, omdat de range de waarde van geen effect, die 1 is, niet overschrijdt.

Lees meer over Odds ratio en Betrouwbaarheidsintervallen.

Acceptabiliteit

Antidepressivum Rangschikking voor aanvaardbaarheid

1. Agomelatine en fluoxetine hadden minder uitvallers, zoals blijkt uit een samenvattende odds ratio (CI) van 0,84 (0,72-0,97) en 0,88 (0,80-0,97), terwijl clomipramine en fluoxetine minder uitvallers hadden, zoals blijkt uit een samenvattende odds ratio (CI) van 0,84 (0,72-0,97) en 0,88 (0,80-0,97).96) terwijl clomipramine de meeste gemelde uitvallers had (1,30 (1,01-1,68)).
2. Agomelatine, citalopram, escitalopram, fluoxetine, sertraline, en vortioxetine hadden een samenvattende odds ratio variërend van 0,43 tot 0.77 en werden als meer aanvaardbaar beoordeeld dan andere middelen.
3. Amitriptyline, clomipramine, duloxetine, fluvoxamine, reboxetine, trazodon, en venlafaxine hadden de hoogste uitvalpercentages met een samenvattende odds ratio van 1.30 tot 2,32.

Leerpunten en interpretatie:

• Een odds ratio van 0,84 met betrekking tot uitval wijst op een verminderd risico op uitval met het geneesmiddel.
• Dit verminderde risico kan worden gekwantificeerd met de formule (Risicoreductie = 1- Odds ratio) = 1-0,84 = 0,16, wat overeenkomt met een 16% verminderd risico op uitval met het geneesmiddel in vergelijking met placebo.

Resultaten van head to head studies

1. Agomelatine, amitriptyline, escitalopram, mirtazapine, paroxetine, venlafaxine, en vortioxetine waren effectiever dan andere antidepressiva (OR’s variërend tussen 1-19 en 1-96), terwijl fluoxetine, fluvoxamine, reboxetine en trazodon tot de minst effectieve middelen behoorden (OR’s variërend tussen 0-51 en 0-84).
2. In termen van aanvaardbaarheid waren agomelatine, citalopram, escitalopram, fluoxetine, sertraline, en vortioxetine beter verdraagbaar dan andere antidepressiva (ORs variërend tussen 0-43 en 0-77), terwijl amitriptyline, clomipramine, duloxetine, fluvoxamine, reboxetine, trazodon, en venlafaxine de antidepressiva waren die geassocieerd werden met de hoogste uitvalpercentages.

KRACHTEN EN BEPERKINGEN

Sterke punten:

1. Grootste en meest uitgebreide studie tot nu toe, waarin 21 antidepressiva werden vergeleken met placebo met 117000 patiënten
2. Zoek naar gepubliceerd en ongepubliceerd bewijsmateriaal
3. Meerdere uitkomsten werden bestudeerd naast de werkzaamheid, bijv.bv. remissie, verandering in stemmingssymptomen, modifier effecten zoals sponsoring, doseringsschema, nieuwheidseffecten enz.
4. Er werd een afzonderlijke synthese gemaakt van de onderzoeken met kop tot kop om de klinische praktijk te informeren

Limitaties:

1.De effectgroottes waren kleiner in recentere en grotere placebogecontroleerde onderzoeken dan in oudere en kleinere onderzoeken, wat een indicator van vertekening kan zijn.

De geschatte verschillen tussen geneesmiddelen waren kleiner in placebogecontroleerde onderzoeken dan in onderzoeken met kop tot kop. Er zijn verschillende mogelijke verklaringen, aangezien veel factoren in verband zijn gebracht met een hogere respons op placebo’s, zoals de randomisatieverhouding en de verwachting een actieve behandeling te krijgen, de therapeutische setting, of de frequentie van studiebezoeken.

In onze dataset vonden we dat de respons op hetzelfde antidepressivum gemiddeld kleiner was en drop-outs vaker voorkwamen in placebogecontroleerde trials dan in head-to-head studies. Bovendien waren, voor hetzelfde geneesmiddel en dezelfde waarschijnlijkheid van het ontvangen van placebo, grotere uitvalpercentages voor alle oorzaken geassocieerd met een lagere respons op de behandeling. Het gebruik van de last observation carried forward (LOCF) benadering voor het imputeren van ontbrekende uitkomstgegevens zou de schattingen van het behandelingseffect beïnvloed kunnen hebben.

Depressieve symptomen hebben de neiging spontaan te verbeteren na verloop van tijd en dit fenomeen draagt bij aan het hoge percentage placebo responders in antidepressiva trials. Patiënten die in een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek willekeurig worden toegewezen aan het actieve geneesmiddel, kunnen het onderzoek eerder verlaten dan in “head-to-head” onderzoeken, omdat zij kunnen vermoeden dat zij in de placebogroep zijn ingedeeld in plaats van in de interventiegroep.

Antidepressiva hebben gewoonlijk pas na weken behandeling volledig effect; daarom hebben deelnemers die eerder zijn afgehaakt de neiging een slechtere respons te hebben dan degenen die de behandeling blijven volgen, die door de LOCF-analyse wordt meegenomen naar het eind van de proef. Het eindresultaat kan een onderschatting zijn van de werkelijke werkzaamheid van het werkzame geneesmiddel.

2.Risico op vertekening:

Omdat de afzonderlijke proeven gerandomiseerde gecontroleerde proeven (RCT’s) zijn, zijn de kritische bronnen van vertekening onder meer :

• Inadequate procedures voor het verhullen van de toewijzing (selectiebias)
• Slechte random sequentiegeneratie (confounding bias)
• Inadequate blindering (measurement bias)
• Attrition bias
• Selectieve rapportage van klinische onderzoeksresultaten. Turner e.a. toonden aan dat selectieve rapportage van onderzoeken naar antidepressiva nadelige gevolgen heeft voor onderzoekers, deelnemers aan het onderzoek, beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg, en patiënten.

9% (46 trials) werd beoordeeld als met een hoog risico op vertekening

73% (380 trials) werd beoordeeld als met een matig risico op vertekening

18% (96 trials) werd beoordeeld als met een laag risico op vertekening

Vorig onderzoek heeft aangetoond dat door de farmaceutische industrie gesponsorde trials ongeveer vijf keer meer kans hebben om positieve resultaten te rapporteren.

In deze NMA werd gerapporteerd dat farmaceutische bedrijven 78% van de aangehaalde studies sponsorden. Financiering door de industrie werd echter niet geassocieerd met substantiële verschillen in termen van respons- of uitvalpercentages.

3. De onderzoekers waren niet in staat om mogelijk belangrijke klinische en demografische modifiers van de respons op de behandeling op het niveau van de individuele patiënt te evalueren, zoals leeftijd, geslacht, de ernst van de symptomen of de duur van de ziekte.

4. Patiënten met therapieresistente en psychotische depressie en met co-morbide ernstige medische aandoeningen werden uitgesloten, zodat de studieresultaten niet kunnen worden toegepast op deze klinische groepen.

5. Klinisch relevante uitkomsten zoals globaal functioneren werden niet gekwantificeerd.

6. De geïncludeerde trials zijn van korte duur, zodat de resultaten op het gebied van werkzaamheid en bijwerkingen niet kunnen worden geëxtrapoleerd naar langere tijdsbestekken.

7. Publicatie bias kan nog steeds bestaan ondanks de pogingen om al het gepubliceerde en ongepubliceerde bewijs te verkrijgen, aangezien een aanzienlijke hoeveelheid informatie niet beschikbaar is voor het publiek.

8. Meervoudige publicatiebias kan ook niet onomstotelijk worden uitgesloten.

THE BIG PICTURE

Deze NMA vertegenwoordigt de grootste en meest uitgebreide evaluatie van de werkzaamheid en aanvaardbaarheid van antidepressiva bij de acute behandeling van depressie.

De studie toont aan dat alle antidepressiva als groep werkzaamer zijn dan placebo bij volwassenen met een depressieve stoornis en de samenvattende effectgroottes waren bescheiden (0.30).

De resultaten van werkzaamheid en aanvaardbaarheid kunnen echter niet worden gegeneraliseerd naar individuele klinische subgroepen zoals behandelingsresistente depressie, psychotische depressie of mensen met co-morbide ernstige ziekte.

De STAR*D trial heeft eerder aangetoond dat slechts 1/3 van de patiënten zal reageren na een initiële behandeling met antidepressiva en dat resistentie tegen behandeling niet ongewoon is.

Daarnaast is er substantiële heterogeniteit in de werkingsmechanismen van AD’s die invloed hebben op de werkzaamheid en verdraagbaarheid.

Het is dus van vitaal belang voor clinici om het antidepressivum te ‘matchen’ met de respectievelijke klinische kenmerken en te streven naar het minimaliseren van bijwerkingen door het aannemen van een gedeeld besluitvormingsmodel.

De volgende artikelen moeten in samenhang met deze NMA worden gelezen om de beste klinische praktijk te informeren: Werkingsmechanisme van de 21 antidepressiva in deze studie en de RANZCP richtlijnen voor het omgaan met depressie.

QUIZ