EMBL – European Molecular Biology Laboratory

Veel gestelde vragen over het Pan-Cancer project

• Wat is het Pan-Cancer project?
• Wat waren de doelstellingen van het Pan-Cancer project?
• Waarom was het Pan-Cancer project nodig?
• Welke instellingen speelden een hoofdrol?
• Welke vormen van kanker werden bestudeerd?
• Wat waren de technische problemen bij het analyseren van de gegevens?
• Waar kwamen de gegevens vandaan?
• Wat is de belangrijkste bevinding van het Pan-Cancer project?
• Wat heeft het Pan-Cancer project nog meer aan het licht gebracht?
• Hoe helpen de resultaten het kankeronderzoek?
• Hoe helpt het Pan-Cancer project kankerpatiënten?
• Wat zijn de volgende stappen?

Wat is het Pan-Cancer project?

Het ICGC/TCGA Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes-project, bekend als het Pan-Cancer-project, is een internationale samenwerking met als doel gemeenschappelijke mutatiepatronen te identificeren in meer dan 2600 volledige kankergenomen van het International Cancer Genome Consortium (ICGC) en The Cancer Genome Atlas (TCGA). Het bouwt voort op het eerdere werk van die initiatieven, dat vooral gericht was op de delen van het genoom die coderen voor eiwitten.

Wat waren de doelstellingen van het Pan-Cancer-project?

Het doel van het Pan-Cancer project is inzicht te krijgen in de genomische veranderingen bij vele vormen van kanker wereldwijd, om verder onderzoek naar de oorzaken, preventie, diagnose en behandeling van kanker mogelijk te maken.

DNA-veranderingen kunnen erfelijk zijn (bekend als kiembaanvariaties) of kunnen zich tijdens het leven van een persoon voordoen (somatische variaties). Het Pan-Cancer-project onderzocht beide soorten variaties in het DNA van kankercellen. Wetenschappers bestudeerden regulerende sites (regio’s van het genoom die de activiteit van andere genen beïnvloeden), niet-coderend RNA (moleculen die functies kunnen hebben zoals het reguleren van genexpressie), en grootschalige structurele veranderingen in het genoom.

Waarom was het Pan-Cancer project nodig?

Het Pan-Cancer project is de grootste, meest uitgebreide analyse van kankergenenomen tot nu toe. Om de complexe veranderingen in het genoom te begrijpen die tot de ontwikkeling van kanker kunnen leiden, was een enorme hoeveelheid gegevens nodig. Dit kon alleen worden bereikt door samen te werken en gegevens te delen. In het kader van het project is bijna elk kankergenoom in de wereld geanalyseerd dat openbaar beschikbaar was toen het project begon.

Welke instellingen waren leidend?

Het Pan-Cancer project was een samenwerkingsverband van meer dan 1300 wetenschappers en clinici uit 37 landen en meer dan 70 instellingen. De wetenschappelijke stuurgroep bestond uit vertegenwoordigers van de vijf toonaangevende instellingen: het Europees Laboratorium voor Moleculaire Biologie, het Ontario Institute for Cancer Research, het Broad Institute van MIT en Harvard, het Wellcome Sanger Institute, en de Universiteit van Californië, Santa Cruz.

Welke kankers werden bestudeerd?

Het Pan-Cancer project bestudeerde 38 verschillende tumortypes van meer dan 2658 donoren. De studie omvatte:

• kanker van het centrale zenuwstelsel (CZS) (glioblastoma, medulloblastoma, oligodendroglioma, pilocytisch astrocytoom, en kwaadaardig melanoom)

• Huidkanker

• Biliaire kanker

• Blaaskanker

• Colorectale kanker

• Oesofageale kanker

• Leverkanker

• Longkanker (hepatocellulair carcinoom, gecombineerd hepatocellulair carcinoom/cholangiocarcinoom, fibrolamellair hepatocellulair carcinoom, adenocarcinoom, adenocarcinoom in situ, mucineus adenocarcinoom, plaveiselcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom; basaloïd plaveiselcelcarcinoom

• pancreaskanker (adenocarcinoom, acinarcelkanker, mucineus adenocarcinoom, adenosquameus carcinoom, neuroendocrien carcinoom)

• Prostaatkanker

• Maagkanker

• Kanker van de schildklier

• Botkanker (osteoblastoom, osteofibrieve dysplasie, chondroblastoom, chrondromyxoid fibroom, adamantinoom, chordoom, osteosarcoom, leiomyosarcoom, liposarcoom)

• Baarmoederhalskanker (adenocarcinoom, plaveiselcelcarcinoom)

• Hoofd/halskanker

• Nierkanker (adenocarcinoom, chromophobe type; adenocarcinoom, heldere celtype; adenocarcinoom, papillair type)

• Lymfoïde kanker (Burkitt, diffuse grote B-cel, folliculair, marginale zone, post-transplantatie, chronische lymfocytaire leukemie)

• Myeloïde kanker (acute myeloïde leukemie, chronische myelomonocytaire leukemie, myelodysplastisch syndroom met ringsideroblasten, essentiële trombocythaemie polycythaemia vera, myelofibrose)

• Eierstokkanker

• Baarmoederkanker

• Borstkanker (infiltrerend ductcarcinoom, medullair carcinoom, mucineus adenocarcinoom, ductaal micropapillair carcinoom, lobulair carcinoom)

Wat waren de technische problemen bij de analyse van de gegevens?

De totale dataset van meer dan 5000 genomen van 2658 donoren (twee monsters per donor: een van kanker, een van een gezonde cel) creëerde 800 terabytes aan gegevens. De berekeningen werden uitgevoerd in de cloud of op krachtige rekenclusters die door verschillende instellingen ter beschikking werden gesteld. Datasets werden vervolgens gecombineerd om specifieke onderzoeken met de gecombineerde gegevens mogelijk te maken.

Waar kwamen de gegevens vandaan?

Alle genomen die in het Pan-Cancer-project werden gebruikt, waren eerder voor andere projecten verzameld. Onderzoekers verwerkten de volledige genoomgegevens van 2658 donoren van 48 kankerprojecten over de hele wereld.

Wat is de belangrijkste bevinding van het Pan-Cancer project?

Het Pan-Cancer project onderzocht de aard en de gevolgen van DNA-variaties bij kanker, over het hele genoom, van zowel eiwit-coderende genen als van gebieden van het DNA die niet coderen voor eiwitten. Dit maakt het Pan-Cancer project tot de meest uitgebreide analyse die tot nu toe is uitgevoerd van de niet-coderende delen van kankergenen.

De belangrijkste bevinding is dat het kankergenoom eindig en kenbaar is, maar enorm gecompliceerd. Door sequentiebepaling van het volledige kankergenoom te combineren met een reeks analyse-instrumenten, is het mogelijk elke genetische verandering die in een kanker wordt aangetroffen, te karakteriseren. Dit omvat alle processen die deze veranderingen hebben veroorzaakt, alle biologische routes die door de veranderingen zijn beïnvloed, de soorten cellen die oorspronkelijk zijn getransformeerd, en zelfs de volgorde van de belangrijkste gebeurtenissen tijdens de levensloop van een kanker.

Wat heeft het Pan-Cancer project nog meer aan het licht gebracht?

De eerste golf resultaten is gepubliceerd in meer dan 20 wetenschappelijke publicaties in Nature en de daaraan verbonden tijdschriften. Wetenschappelijke hoogtepunten zijn onder meer:

• Wetenschappers van EMBL presenteren een tool voor grootschalige analyse van genomische gegevens met cloud computing.Meer hier.

• EMBL-groepsleider Jan Korbel gaat in op de uitdagingen van het werken met datasets over landsgrenzen heen. Meer hier.

• Onderzoekers, waaronder wetenschappers van EMBL-EBI, hebben de grootste en meest uitgebreide catalogus van kankerspecifieke RNA-veranderingen opgesteld, die nieuwe inzichten in het kankergenoom onthult. Meer hier.

• De analyse van het volledige kankergenoom heeft belangrijke inzichten opgeleverd over de genetische drijfveren van kanker. Meer hier.

• Wetenschappers hebben ontdekt dat de massale genomische herschikkingen die optreden in het proces dat bekend staat als chromothripsis, veel vaker voorkomen in kankers dan eerder werd gedacht. Chromothripsis (of “verbrijzeling van chromosomen”) is een mutatieproces waarbij grote delen van een chromosoom in één enkele catastrofale gebeurtenis grote genomische herschikkingen ondergaan. Een goed begrip van de manier waarop deze veranderingen de evolutie van het kankergenoom aandrijven en van de moleculaire mechanismen die hierbij betrokken zijn, is een belangrijke stap om de evolutie van het kankergenoom te begrijpen. Meer hier.

• Door de progressie van tumoren te analyseren, ontdekten wetenschappers dat veel kankers een typische, voorspelbare uitkomst hebben in hun vroege mutatiepatronen. Zij ontdekten ook dat mutaties die de voortgang van kanker bepalen, al jaren of zelfs decennia voor de diagnose optreden. Meer hier.

Hoe zullen de resultaten het kankeronderzoek helpen?

Het Pan-Cancer-project heeft een enorme hulpbron voor de wetenschappelijke gemeenschap opgeleverd; een hulpbron die de verdere ontwikkeling van analysemethoden zal ondersteunen, een proeftuin zal vormen voor nieuwe ideeën over de ontwikkeling van kanker, en als benchmark zal fungeren voor de vergelijking van toekomstige sequencingstudies.

De Pan-Cancer-gegevens zijn beschikbaar voor de bredere onderzoeksgemeenschap, en zullen bijdragen tot het versnellen van nieuwe ontdekkingen. Na verloop van tijd zullen deze ontdekkingen leiden tot een betere diagnose, beheer en behandeling van kanker.

De suite van analyse-instrumenten die door het project is gegenereerd, is vrijgegeven aan de wetenschappelijke en klinische gemeenschappen, en kan vrij worden gebruikt en verder ontwikkeld – dit is belangrijk omdat gegevensanalyse een belangrijke belemmering is geweest voor het verbeteren van de toegang tot sequencing van het kankergenoom. De ruwe sequentiegegevens en de downstream-analyses zijn ook opengesteld voor de gemeenschap onder passende controles om de privacy van de deelnemers te waarborgen.

Hoe zal het Pan-Cancer project kankerpatiënten helpen?

De resultaten van het Pan-Cancer project zullen in de toekomst een meer gepersonaliseerde geneeskunde mogelijk maken, zodra klinische whole genome sequencing van de kanker van een patiënt op grotere schaal wordt ingevoerd. Dit zal een nauwkeurige diagnose van het tumortype omvatten, een betere voorspelling van het klinische resultaat en de mogelijkheid om de optimale behandeling voor de patiënt te kiezen.

De Pan-Cancer-onderzoekers hebben een methode ontwikkeld om te achterhalen waar kankers vandaan komen (de ‘cel van oorsprong’) bij patiënten bij wie dit niet kon worden vastgesteld met standaard diagnostische technieken. Dit zou van invloed kunnen zijn op de diagnose en behandeling van kanker in de toekomst.

Dankzij de studie kunnen onderzoekers nu mutaties in het genoom identificeren die jaren, of soms zelfs decennia, vóór het verschijnen van een tumor zijn opgetreden, waardoor wetenschappers de leeftijd van tumoren en de belangrijkste genomische stadia die zij doorlopen, kunnen berekenen. Dit maakt het mogelijk de vroegste veranderingen in de evolutie van vele kankertypes te bepalen, met het potentieel om nieuwe strategieën te ontwikkelen om tumoren in vroegere stadia te diagnosticeren of in te grijpen. We zijn er nog niet, maar dit is wel het doel.

Tot nu toe hadden wetenschappers vooral gekeken naar het deel van het kankergenoom dat codeert voor eiwitten, waardoor 99% van het genoom onbestudeerd bleef. Het Pan-Cancer-project heeft de leemten opgevuld in onze kennis van wat kanker veroorzaakt. Bij meer dan 95% van alle kankers in het onderzoek werd ten minste één causatieve genetische verandering gevonden, en bij veel afzonderlijke tumoren werden 5-10 of meer causatieve mutaties geïdentificeerd. Deze informatie zal ons helpen betere diagnosemethoden te vinden, omdat de oorzakelijke mutaties bepalen welk type tumor zich ontwikkelt. Zij kunnen ook wijzen op nuttige geneesmiddelen voor toekomstige therapieën. Een belangrijk doel voor onderzoekers is om voor een bepaalde patiënt alle specifieke mutaties te identificeren die zijn of haar kanker aansturen.

Als onderdeel van het project hebben onderzoekers veel nieuwe processen beschreven die mutaties in kankergenen genereren. Deze processen laten kenmerkende “mutatiehandtekeningen” in het genoom achter, en deze handtekeningen kunnen aanwijzingen geven over wat de kanker kan hebben veroorzaakt. Zo kunnen bijvoorbeeld blootstellingen aan levensstijl, zoals roken of zonnebaden, mutatiepatronen veroorzaken die zeer kenmerkend zijn; evenzo kunnen erfelijke kankerstoornissen leiden tot kenmerkende handtekeningen. Deze handtekeningen kunnen worden afgelezen uit het kankergenoom van een patiënt en worden vergeleken met de catalogus van handtekeningen die in dit project zijn geïdentificeerd.

Verdere inzichten in de kankerbiologie zullen naar verwachting worden verkregen met behulp van de Pan-Cancer-gegevens en de bijbehorende software-instrumenten die beschikbaar zijn gesteld aan de wereldwijde kankeronderzoeksgemeenschap.