Discussie
Renovasculaire hypertensie is meestal het gevolg van atherosclerose en fibromusculaire dysplasie.12 Minder vaak voorkomende oorzaken zijn onder meer nierartertrombose.3 Een van de oorzaken van arteriële trombose is de aanwezigheid van aPL’s, waaronder anticardiolipine-antistoffen.4-7 aPL’s komen het vaakst voor bij systemische auto-immuunziekten, zoals systemische lupus erythematosus,4-6 en bij het “primaire” antifosfolipidensyndroom.68
Occidentie van de aorta in aanwezigheid van aPL’s is zeldzaam.6910 aPL’s en depositie van endotheliaal immuuncomplex zijn beide gesuggereerd een rol te spelen bij atherosclerose bij patiënten met lupus.11-14 Het proces van deze atherogeniciteit blijft echter onduidelijk. Vroegtijdige atherosclerose van de onderste ledematen als eerste symptoom van het antifosfolipidensyndroom is gerapporteerd. Dit wijst op de mogelijke betrokkenheid van aPLs bij de pathogenese van progressieve atherosclerose bij deze patiënten.14 De gelijktijdige aanwezigheid van antilichamen tegen lagedichtheid-lipoproteïne (anti-LDL) en afzetting van LDL/anti-LDL immuuncomplexen met daaropvolgende endotheelschade kunnen ook een rol spelen.1213 Een andere mogelijke pathogene cofactor is dyslipidemie – d.w.z. de aanwezigheid van aPL’s met verhoogde triglyceridengehalten, zoals bij een van onze patiënten werd vastgesteld – waarvan is aangetoond dat zij het risico van voortijdige trombose verhoogt.15 Het waarschijnlijke antigene doelwit van anticardiolipine antilichamen is β2glycoproteïne 1 (β2GP1), een 50 kDa plasma-eiwit dat in vitro antistollingseffecten heeft.16 Anti-β2GP1 antilichamen kunnen de opname van geoxideerde LDL’s door macrofagen verhogen, waardoor schuimcellen worden gevormd en wordt bijgedragen aan atherosclerose.17 Bovendien toonden Georgeet al18 een proatherogeen effect aan van immunisatie met β2GP1 in een muismodel.
Bij onze patiënten werd geen van de andere kenmerken van het “primaire” antifosfolipiden syndroom of systemische lupus erythematosus gevonden, terwijl wel verschillende risicofactoren voor atherosclerose aanwezig waren. Er is gesuggereerd dat aPL’s niet alleen een oorzaak van, maar ook een gevolg van ernstige atherosclerose kunnen zijn. De productie van aPL’s kan worden uitgelokt door endotheelschade en blootstelling van antigenen aan het immuunsysteem.19-21 Atherosclerotische plaque-instabiliteit en -ruptuur gaan gepaard met lokale apoptose van endotheelcellen en ontstekingscellen zoals macrofagen en T-lymfocyten. Tijdens het late apoptoseproces treden karakteristieke veranderingen op, blebbing genaamd, in de fosfolipidefase van het celmembraan. Deze oppervlakte blebs op apoptotische cellen vertonen een hoge procoagulerende activiteit en zijn in verband gebracht met de productie van aPL’s.2223
Naast de bovengenoemde factoren die bijdragen tot atherosclerose, waren bij onze patiënten ook een laag HDL-cholesterolgehalte, zwaar roken en hyperhomocysteïnemie aanwezig. Dit laatste syndroom is onlangs erkend als een belangrijke erfelijke autosomaal recessieve aandoening die het risico op atherosclerotische gebeurtenissen verhoogt (besproken door Boers24). Hyperhomocysteïnemie is kenmerkend voor homocysteïnurie, als gevolg van homozygotie voor cystathioninesynthasedeficiëntie of andere zeldzamere enzymatische afwijkingen in de methionine-homocysteïne-metabole route. Milde hyperhomocysteïnemie, hetzij tijdens het vasten, hetzij na een gestandaardiseerde orale dosis methionine (gewoonlijk 100 mg/kg), kan het gevolg zijn van een tussentijdse tekortkoming van een van de bovengenoemde enzymen. Ernstige hyperhomocysteïnemie leidt tot een kans van 50% op vaatproblemen vóór het dertigste levensjaar. Daarom wordt zelfs milde hyperhomocysteïnemie beschouwd als een belangrijke risicofactor voor atherogenese. Verhoogde homocysteïnespiegels kunnen worden verlaagd door vitamines, waaronder B12, B6 en foliumzuur.24 Bij twee van onze patiënten waren de foliumzuurspiegels licht verlaagd (tabel 1), waarschijnlijk als gevolg van een inadequaat dieet. Na behandeling met vitaminen daalde het homocysteïnegehalte aanzienlijk. De duur van de hyperhomocysteïnemie is bij onze patiënten niet bekend. Recente gegevens onderstrepen het belang van hoge homocysteïnespiegels als een risicofactor voor sterfte bij patiënten met coronaire hartziekte.25 Opmerkelijk is dat deze associatie werd gevonden ongeacht een mogelijk gelijktijdig bestaand foliumzuurtekort. Uit steeds meer gegevens blijkt dat homocysteïne van invloed kan zijn op de weerstand van het endotheel tegen trombose. Hyperhomocysteïnemie kan dus een belangrijke cofactor zijn in de pathogenese van de vasculaire afwijkingen bij onze patiënten.
De mogelijke associatie tussen hyperhomocysteïnemie en de aanwezigheid van aPL’s is eerder onderzocht.2627Hoewel de homocysteïnespiegel hoger was bij lupuspatiënten met nierfalen, werd er geen associatie gevonden met de aanwezigheid van aPL’s.26 In een andere studie werden aPL’s niet gevonden bij patiënten met nierfalen en milde hyperhomocysteïnemie.27
Deze gevallen illustreren dat ernstige (vroegtijdige) atherosclerose vaak het gevolg is van een spectrum van oorzaken. Gevestigde risicofactoren zijn hypertensie, roken en een familiegeschiedenis van cardiovasculaire problemen. Ook hyperhomocysteïnemie en de aanwezigheid van aPL’s moeten worden overwogen, omdat deze met geneesmiddelen kunnen worden behandeld. Als aPL’s persistent aanwezig zijn (herhaalde tests), moet met cumarines worden begonnen. Een vermindering van cardiovasculaire problemen na behandeling van hyperhomocysteïnemie moet nog worden bewezen (studies zijn aan de gang). Intussen lijkt het verstandig om foliumzuur en pyridoxine voor te schrijven aan alle patiënten met manifeste atherosclerose. De gelijktijdigheid van hyperhomocysteïnemie en aPLs bij onze patiënten is een interessante bevinding die verder onderzoek verdient. Of aPL’s bij ernstige atherosclerose een oorzaak van de ziekte zijn en/of een gevolg ervan, moet nog worden opgehelderd.