Discussie
NECs graad 3 zijn zeer zeldzame tumoren met een incidentie van 2-1 000 000 inwoners per jaar (Ahlman et al. 2008, Yao et al. 2008). Zij vertegenwoordigen slechts 5-10% van de neuro-endocriene neoplasmata (Nilsson et al. 2006, Bettini et al. 2008). Deze serie is de eerste die wijst op een potentiële werkzaamheid van FOLFIRI-regime als tweedelijns chemotherapie bij patiënten met digestieve NECs graad 3. In deze monocentrische retrospectieve studie werd een OK verkregen bij 31% van de patiënten, en het percentage ziektecontrole bedroeg 62%. De mediane progressievrije overleving en de overall survival bedroegen respectievelijk 4 en 18 maanden. Een relatief groot deel van de patiënten (32%, n=6) werd geacht een primaire lever te hebben, zoals eerder beschreven door Hainsworth et al. (2006) Dit kan te wijten zijn aan de noodzaak om onmiddellijk met chemotherapie te beginnen zonder een uitputtende zoektocht naar de primaire tumor.
Eerstelijns chemotherapie met etoposide-cisplatine is het standaardregime voor NEC’s graad 3, maar gegevens over potentieel efficiënte tweedelijns behandelingen ontbreken (Nilsson et al. 2006, Ahlman et al. 2008, Strosberg et al. 2010). De werkzaamheid van irinotecan werd aangetoond bij colorectale kanker met twee dosisbeperkende toxiciteiten, late diarree en febriele neutropenie (Cunningham et al. 1998, Rougier et al. 1998). Dit geneesmiddel heeft twee belangrijke metabolische routes die hoofdzakelijk in de lever plaatsvinden; toediening aan patiënten met leverdisfunctie blijft een probleem en er is aangetoond dat de totale bilirubinespiegel de waarschijnlijkheid van ernstige neutropenie voorspelt (Mathijssen et al. 2001, Raymond et al. 2002). Daarentegen hebben op irinotecan of topotecan gebaseerde regimes hun werkzaamheid bij longkanker bewezen, vooral bij kleincellige longkanker die enige overeenkomsten met PEDC’s vertonen. Met name in een groot gerandomiseerd onderzoek bij 154 patiënten met uitgebreide kleincellige longkanker leverden irinotecan en cisplatine een hogere overall survival op in vergelijking met etoposide en cisplatine (Langer 2001a, Noda et al. 2002). Bovendien is intraveneus topotecan momenteel het middel van eerste keuze in de tweede lijn bij patiënten met kleincellige longkanker (O’Brien et al. 2007). In een Franse serie van 20 patiënten met maligne pancreas goed gedifferentieerde NET’s die in de eerste lijn werden behandeld, liet het FOLFIRI-regime geen belangrijke antitumorale activiteit zien als eerstelijnstherapie met een tumorcontrolepercentage van 75% na 6 maanden en slechts één OK (Brixi-Benmansour et al. 2011). In onze studie kwamen 20 van de 39 patiënten niet in aanmerking voor FOLFIRI-regime als tweedelijnstherapie vanwege een slechte algemene conditie of ernstige cholestase als gevolg van grote leverbetrokkenheid. Deze twee contra-indicaties zijn niet zeldzaam bij patiënten met digestieve NECs graad 3 wegens de agressiviteit van de ziekte. Dit verklaart ook de noodzaak van dosisvermindering bij de eerste infusie van irinotecan bij vijf van de 19 patiënten.
De mediane totale overleving van onze gehele populatie (14 maanden) is in overeenstemming met eerdere rapporten over de werkzaamheid van de combinatie etoposide-platina (Moertel et al. 1991, Mitry et al. 1999). In onze serie was de totale overleving bij patiënten die niet in aanmerking kwamen voor FOLFIRI kort (6,8 maanden) als gevolg van de ernst van de ziekte die toediening van een tweedelijns therapie onmogelijk maakte. Daarentegen was de totale overleving van de met FOLFIRI behandelde patiënten beslist bemoedigend (18 maanden). Een discrepantie tussen dit resultaat en de korte progressievrije overleving (4 maanden) zou echter enigszins verrassend kunnen lijken. Een hypothese is dat na terugtrekking van FOLFIRI in geval van progressie, vele patiënten in aanvaardbare toestand blijven en kunnen profiteren van een volgende antitumorale behandeling. Anders hebben deze patiënten waarschijnlijk een gunstige natuurlijke geschiedenis en een langzame tumorgroei.
Zes van de 19 patiënten die het FOLFIRI-regime konden krijgen, kregen OR (percentage: 31%) en zes hadden SD (percentage: 31%). Het percentage ziektecontrole (62%) leek veelbelovend, wetende dat patiënten met dit tumortype gewoonlijk een snelle verslechtering van de algemene status ondervinden na het falen van eerstelijns chemotherapie. Bovendien bereikten zeven patiënten een OK of SD (ziektecontrolepercentage van 57%) terwijl zij tumorprogressie hadden onder de etoposide-platinum combinatie.
Recentelijk werden veelbelovende resultaten gemeld met op temozolomide gebaseerde chemotherapie (alleen of in combinatie met capecitabine±bevacizumab) als tweedelijns bij 25 patiënten met NEC’s graad 3 (Welin et al. 2011). Het responspercentage was vergelijkbaar met dat van onze studie, met één complete respons en zeven partiële responsen (totale responspercentage van 33%) en een mediane progressievrije overleving van 6 maanden. De mediane overleving vanaf de eerste diagnose was 22 maanden (22-42). Het is mogelijk dat dit betere resultaat te danken was aan een selectie van patiënten in goede conditie. Bovendien hadden 14 van deze 25 patiënten een positieve SRS en 12 een NEC graad 3 met een Ki-67 index tussen 21 en 30%. Deze twee kenmerken zijn gewoonlijk geassocieerd met een betere prognose (Welin et al. 2011). In onze serie hadden van de 19 patiënten die in tweedelijnstherapie werden behandeld 13 patiënten een Ki-67-index >30% (68%), vijf (26%) hadden een ECOG-prestatiestatus van 2, en slechts twee SRS waren positief onder de 10 uitgevoerde.
De belangrijkste bijwerkingen waren neutropenie en diarree (graden 3-4, 32%), vergelijkbaar met de patiënten met colorectale kanker die FOLFIRI kregen (Cunningham et al. 1998, Rougier et al. 1998). Hoewel er geen toxische sterfte was in onze serie, is een voorzichtig beheer van deze toxiciteiten vereist met aanpassing van de dosis en/of eenvoudig gebruik van G-CSF. Slechts één patiënt stopte met dit schema wegens recidiverende neutropenie van graad 3-4.
Onze studie is het eerste verslag over de antitumorale activiteit en de haalbaarheid van de toediening van het FOLFIRI-regime als tweedelijns chemotherapie bij patiënten met NEC’s graad 3 en een aanvaardbare algemene conditie zonder ernstige cholestase. Sinds de presentatie van deze resultaten is dit regime in de Franse richtlijnen opgenomen als optie na falen van de etoposide-platinum-combinatie (http://www.snfge.asso.fr). Het FOLFIRI-regime moet nu in een prospectief multicenter onderzoek worden getest (
).