Gemeenschappelijke mutaties in auto-immuun polyendocrinopathie-kandidiasis-ectodermale dystrofie patiënten van verschillende origine

Auto-immuun polyendocrinopathie-kandidiasis-ectodermale dystrofie (APECED; OMIM *240300, ook APS 1 genoemd,) is een zeldzame autosomaal recessieve aandoening die vaker voorkomt in bepaalde geïsoleerde populaties. Zij wordt in het algemeen gekenmerkt door twee van de drie belangrijkste klinische symptomen die aanwezig kunnen zijn, de ziekte van Addison en/of hypoparathyreoïdie en/of chronische mucocutane candidiasis. Patiënten kunnen ook een aantal andere klinische symptomen hebben, waaronder chronische gastritis, falen van de geslachtsklieren, en in zeldzame gevallen auto-immuun schildklierziekte en insuline-afhankelijke diabetes mellitus. Wij en anderen hebben onlangs het gen voor APECED geïdentificeerd, dat wij AIRE (voor auto-immuun regulator) hebben genoemd. AIRE komt tot expressie in thymus, lymfeklieren en foetale lever en codeert een eiwit dat motieven bevat die wijzen op een transcriptionele regulator, waaronder twee zinkvingermotieven (PHD finger), een proline-rijke regio, en drie LXXLL-motieven. Zes mutaties, waaronder R257X, het overheersende Finse APECED-allel, zijn gedefinieerd. R257X werd ook waargenomen bij niet-Finse APECED-patiënten op verschillende chromosomale haplotypen, wat duidt op een verschillende mutatieoorsprong. Hier presenteren wij mutatie-analyses in een uitgebreide serie van patiënten, voornamelijk van Noord-Italiaanse afkomst. Wij hebben 12 polymorfismen gevonden, waaronder één aminozuursubstitutie, en twee extra mutaties, R203X en X546C, naast de eerder beschreven mutaties, R257X, 1096-1097insCCTG, en een 13-bp deletie (1094-1106del). R257X was ook de meest voorkomende mutatie bij de Noord-Italiaanse patiënten (10 van de 18 allelen), en 1094-1106del was goed voor 5 van de 18 Noord-Italiaanse allelen. Zowel R257X als 1094-1106del werden waargenomen bij patiënten van vier verschillende geo-etnische origine, en beide werden geassocieerd met meerdere verschillende haplotypen met behulp van nauw flankerende polymorfe markers die waarschijnlijk meerdere mutatiegebeurtenissen laten zien (respectievelijk zes en vier). De identificatie van gemeenschappelijke AIRE-mutaties in verschillende groepen APECED-patiënten zal de genetische diagnose vergemakkelijken. Bovendien bieden de gepresenteerde polymorfismen de instrumenten voor onderzoek naar de betrokkenheid van AIRE bij andere auto-immuunziekten, met name die welke het endocriene systeem aantasten.