Genetische varianten in SNCA en het risico van sporadische ziekte van Parkinson en klinische uitkomsten: A Review

3. SNPs and the Risk for Parkinson’s Disease

GWAS hebben 28 verschillende loci geïdentificeerd die het individuele risico voor PD wijzigen en suggereren dat genetische factoren bijdragen tot ten minste een vierde van de totale variatie in gevoeligheid voor PD . De twee meest consistente genen voor gevoeligheid voor sporadische PD zijn de alfa-synucleïne (SNCA) en microtubule-geassocieerd eiwit tau (MAPT) genen, die onafhankelijke of gezamenlijke effecten kunnen uitoefenen op het risico van PD . Bovendien hebben varianten in andere genen die eerder in verband zijn gebracht met autosomale vormen (LRRK2, PARK16-18, en GBA) ook een associatie met het risico van PD aangetoond . Gebaseerd op odds ratio en betrouwbaarheidsintervallen in de geselecteerde studies, toonden negenendertig verschillende SNPs in het SNCA gen een statistisch significant effect op PD vatbaarheid: negen varianten in het 5′ einde, negen varianten in de buurt van het 3′ einde, en 25 intron varianten (Tabel 2). De locaties van de zes vaker onderzochte SNPs binnen het SNCA-gen worden geïllustreerd in figuur 1.

Figuur 1

diagram dat de locaties illustreert van de belangrijkste SNP’s in het menselijke SNCA-gen die in de huidige studie zijn bekeken: SNCA-REP1 (promotorgebied), rs2736990 (intron 4), rs356165 (3′ UTR), en rs356219, rs356220, en rs11931074 (3′ einde). Zwarte vakken geven vertaalde exonen aan, grijze vakken niet-vertaalde gebieden, en de witte lijn introns.

Twee grote linkage disequilibrium blokken in het SNCA-gen zijn voorgesteld: (1) een 5′-blok dat zich uitstrekt van de promotor-enhancer-regio tot exon 4 en (2) een 3′-blok dat intron 4, 3′ UTR, en de 3′-eindregio van het gen omvat. SNPs in het 3′-blok vertoonden een meer expressieve associatie met PD. Het grootste aantal significante markers in het 3′ blok over verschillende populaties suggereert een belangrijk causaal effect voor varianten gelegen in het 3′ einde vergeleken met het 5′ einde. Het 3′-blok bevat elementen met een hogere graad van conservering in verschillende soorten, wat de biologische relevantie ervan benadrukt.

De polymorfe microsatelliet REP1 (D4S3481) in de promotorregio van SNCA is een van de meest onderzochte polymorfismen en werd in dertien van de artikelen als risicofactor genoemd. REP1 speelt een cruciale rol in de regulatie van de expressie van het alfa-synucleïne eiwit. Varianten in REP1 zijn het enige vermeende functionele polymorfisme dat binnen de SNCA locus is geïdentificeerd. De REP1 SNP is een triallelisch polymorfisme waarbij de langste (263 bp) en de middelste (261 bp) allelen gewoonlijk geassocieerd zijn met een verhoogd risico voor PD, zoals blijkt uit studies met Noord-Amerikaanse , Duitse , Griekse en Nederlandse monsters. In 2006 leverde een meta-analyse met meer dan 5000 proefpersonen sterke aanwijzingen op dat het allel van 263 bp vaker voorkwam bij gevallen en dat het allel van 259 bp vaker voorkwam bij controles (hetgeen wijst op een verminderd risico van PD). De andere vier SNPs in de 5′ regio (rs2619362, rs2619363, rs2619364, en rs2583988) droegen bij aan de toename van het risico op PD in Noord-Amerikaanse en Europese populaties.

Vijfentwintig intronic varianten werden geassocieerd met PD vatbaarheid, hoewel de precieze functie van deze varianten van menselijke SNCA nog onbekend is. De SNP rs2736990 in intron 4 was de meest frequente, met uitzondering van één studie; deze SNP was een consistente risicofactor voor PD . Evenzo verhoogden de SNPs rs2572324, rs7684318, en rs894278 ook de gevoeligheid voor sporadische PD . Daarentegen werd een significante vermindering van het PD risico gevonden voor de SNP rs356186 in Italiaanse , Noord-Amerikaanse , en Ierse steekproeven.

Recentelijk zijn de SNPs gelegen nabij het 3′ einde ook geïdentificeerd als risicofactoren voor PD. Binnen de 3′ regio, richtte de meerderheid van de studies zich op rs356219, rs11931074, en rs356165. Onder hen, was SNP rs356219 het meest onderzocht, en het springt eruit als een consistente risicofactor voor PD in twaalf van de studies. Varianten in de 3′ regio verhogen mogelijk de expressie van SNCA als gevolg van de misregulatie van de posttranscriptionele controle. In de 3′ ongetranscribeerde regio (UTR) zijn er doelbindingsplaatsen voor twee microRNAs (mir-7 en mir-153), en veranderingen in deze regio’s zouden de mRNA stabiliteit en translatie kunnen beïnvloeden. Verder werden mir-7 en mir-153 geassocieerd met SNCA mRNA expressie in menselijke studies . De SNP rs356219 toonde een robuuste associatie als een gemeenschappelijke gevoeligheid marker in twaalf studies met patiënten uit Rusland , Duitsland , Spanje , Japan , China , USA , Verenigd Koninkrijk , en Nederland . Evenzo toonde de SNP rs11931074 een significante associatie met een verhoogd PD risico in zeven studies, waarvan er vier werden uitgevoerd in Chinese steekproeven.

De varianten rs356221, rs356165, en rs356182 in 3′ UTR dragen ook significant bij aan de verhoging van het PD risico in Duitsland , USA , China , Taiwan , en Nederland . Deze bevindingen versterken de rol van een posttranscriptioneel mechanisme in de etiologie van PD. De variant rs356165 was het meest expressief .

4. SNCA SNPs en omgevingsfactoren interacties

Ondanks de relevantie van omgevingsgegevens voor het begrijpen van de etiologie van PD, bevat de meerderheid van de studies weinig of geen informatie over mogelijke associaties tussen SNCA SNPs en omgevingsfactoren (tabel 3).

De leeftijd bij aanvang is het vaakst onderzochte en goed vastgestelde aspect van de ziektegeschiedenis. Polymorfismen gelegen in de promotor (REP1), introns (rs2736990, rs894278), en 3′ regio (rs356219 en rs356165) zijn gesuggereerd voorspellers te zijn van het eerder optreden van PD in Australische en Chinese , Spaanse , Duitse , en UK monsters. De identificatie van genetische kenmerken geassocieerd met het begin van PD heeft een relevant potentieel voor therapeutische targeting. Gezien het feit dat neurodegeneratie voorafgaat aan het verschijnen van motorische symptomen, is het van cruciaal belang om het risico op het ontwikkelen van PD te voorspellen voordat de klinische manifestaties zich voordoen.

Hoewel verwacht wordt dat SNCA-varianten individuele kenmerken of fenotypen van sporadische PD zouden beïnvloeden, werd deze associatie in de studies slecht onderzocht. In een longitudinale studie met een Noord-Amerikaanse steekproef toonden Ritz e.a. aan dat de REP1-263 bp promotervariant en het G-rs356165 allel risicofactoren zijn voor een snellere motorische progressie bij Kaukasische en niet-Kaukasische PD-patiënten (OR 1,66; 95% CI: 0,96-2,88). Wang et al. vonden een beschermende associatie tussen het T-rs11931074 allel en motorische ernst. In een grotere steekproef van Kaukasische patiënten toonden Markopoulou et al. echter aan dat het REP1-263 pb allel het risico op het ontwikkelen van motorische stoornissen verminderde. Deze divergentie kan een gevolg zijn van verschillen in de methoden van motorische evaluatie. Volgens Markopoulou et al. , kunnen de verschillen ook wijzen op een dubbele en tijdsafhankelijke rol van SNCA.

Stoornissen in de olfactorische functie zijn een veel voorkomend vroeg stadium niet-motorisch kenmerk van PD, en het TT-rs11931074 genotype kan het risico van hyposmie in PD-gevallen verhogen.

Weinig andere studies wezen op zwakke of afwezige associaties met klinische uitkomsten zoals angst of depressie , slaap en autonome stoornissen , en cognitieve stoornissen . Wat cognitieve kenmerken betreft, toonden Markopoulou et al. aan dat het REP1-259 pb allel het risico op cognitieve uitkomsten verhoogde. Trotta et al. vonden significante associaties van C-rs10018362, T-rs7689942, en G-rs1348224 allelen met PD met dementie en identificeerden ook een specifiek haplotype in intron 4 van SNCA (C-rs62306323 en T-rs7689942) geassocieerd met een verhoogd risico van PD met dementie. Het is belangrijk te vermelden dat beperkte gegevens van SNP-associaties met PD-fenotype in cross-sectionele studies gerelateerd kunnen zijn aan een enkele gebeurtenis van klinische beoordeling, die mogelijke effecten kan maskeren. Studies van dergelijke associaties zouden een belangrijke klinische toepasbaarheid van de significante bevindingen van genotyperingsstudies kunnen opleveren. Meer studies die specifieke klinische aspecten evalueren, vooral met longitudinale ontwerpen, zijn nodig om het begrip te vergroten van hoe genetische factoren bijdragen aan PD.

6. Biologische effecten van SNCA SNPs

Er is steeds meer bewijs dat de biologische effecten van genetische varianten in SNCA ondersteunt, mogelijk door het modificeren van alfa-synucleïne expressie. Onder de studies vermeld in tabel 5, werden de associaties van SNCA-REP1 en 3′ varianten (rs356219 en 11931074) en perifere alfa-synucleïne niveaus onderzocht in Chinese en Noord-Amerikaanse populaties. Mata et al. vonden een associatie van CC-356219 genotype met verhoogde plasma niveaus van alfa-synucleïne. Een variatie in de REP1-regio zou de transcriptionele activiteit kunnen beïnvloeden door de expressie van alfa-synucleïne en de daaruit voortvloeiende accumulatie van eiwitten te verhogen. SNCA duplicatie en triplicatie in familiaire PD zijn in verband gebracht met verhoogde mRNA expressie niveaus en met de ernst van de ziekte .

In postmortale hersenweefsel studies, zijn de 3′ regio SNPs rs356219 , rs356165 , en rs11931074 geassocieerd met verhoogde genexpressie. Voor rs356219, correleerde het heterozygote CT genotype met hogere niveaus van SNCA-mRNA in de substantia nigra van PD patiënten. Het TT beschermende genotype ging echter gepaard met een hogere expressie in het cerebellum, een structuur die meer behouden blijft in het verloop van PD . Evenzo vertoonden dragers van het G-rs356219 allel hogere niveaus van het SNCA112-mRNA-isovorm in de frontale cortex. Verder vertoonden PD patiënten hogere niveaus van de SNCA-112 en SNCA-98 transcripten in het cerebellum en de occipitale cortex in vergelijking met controles.

Linnertz et al. onderzochten de effecten van SNCA SNPs in 5′ en 3′ regio’s op SNCA expressie in postmortale hersenen van neurologisch normale personen. Voor REP1 correleerde het 256 bp/256 bp genotype met lagere SNCA-mRNA niveaus, hetgeen de hypothesen bevestigt dat verlaagde SNCA niveaus beschermen tegen de ziekte. Onverwacht correleerden de beschermende genotypes AA-rs356219 en AA-rs365165 in de 3′-regio met hogere niveaus van SNCA-mRNA in de temporale cortex en substantia nigra, wat wijst op een uitgebreid regulerend effect van deze regio op de totale SNCA-mRNA-niveaus.

Met betrekking tot in vivo studies, vertoonden patiënten met SNP rs2583988 genotypen geen veranderingen in alfa-synucleïne niveaus in perifere bloed mononucleaire cellen, terwijl de eiwit niveaus verlaagd waren in afwezigheid van het REP1 risico allel . Voor SNPs in de 3′ regio, terwijl dragers van het T-rs11931074 allel verlaagde eiwitniveaus in serum vertoonden, werd een hoger niveau van alfa-synucleïne in plasma waargenomen bij dragers van het C-rs356219 allel .

7. Genetische achtergrond, etniciteit, en het effect van SNCA SNPs

Methodologische aspecten zoals variaties in de steekproefgrootte, controle van populatiestratificatie, en statistische analyses kunnen de discrepanties in de effecten van SNPs tussen de verschillende studies verklaren. Bovendien is het gebruikelijk om de invloed van confounder variabelen als geslacht, leeftijd en etnische achtergrond uit te sluiten, die de resultaten aanzienlijk kunnen veranderen.

De meerderheid van de studies werd uitgevoerd in landen van Europa, Noord-Amerika en Azië, dat wil zeggen, populaties met voornamelijk Kaukasische en Aziatische genetische achtergronden. Ondanks het feit dat etnische verschillen de generalisatie van de resultaten in genetische studies kunnen uitsluiten, vertoonden veel van de SNP’s vergelijkbare effecten in groepen met verschillende genetische achtergronden. Zo bleef de SNP rs356219 een belangrijke risicofactor voor PD in studies uitgevoerd binnen Noord-Amerikaanse , Spaanse , Russische en Chinese populaties. Niettemin, gezien het belang van de resultaten en de vooruitzichten van klinische vooruitgang, lijkt het noodzakelijk om deze onderzoeken uit te breiden naar andere continenten, om te bevestigen of deze genetische effecten consistent zijn over verschillende populaties en om de implicaties van tussen-populatie heterogeniteit te verifiëren.

Ten slotte, afgezien van varianten in het SNCA-gen, is het noodzakelijk om de rol van interacties tussen meerdere genetische varianten op ziekterisico en klinisch profiel te overwegen. Onderzoek naar fenotypische diversiteit bij PD heeft bijvoorbeeld een associatie tussen SNCA en MAPT aangetoond. Deze associatie droeg bij tot een verhoogde cognitieve en motorische ernst in een Chinese steekproef en beïnvloedde de ontwikkeling van cognitieve stoornissen en dementie in een Britse steekproef. Bovendien zijn polymorfismen in GAB en LRRK2 in verband gebracht met een vroegere leeftijd bij het begin van de ziekte in respectievelijk een Europees-Amerikaanse en een Spaanse populatie. Ook voorspelden APOE-varianten in Noord-Amerikanen lagere cognitieve prestaties bij PD-patiënten.

8. Conclusies

Deze review verzamelde de bijdragen van polymorfismen in het SNCA-gen aan PD-gevoeligheid en klinische fenotypen. In de meeste studies werd gewezen op de invloed van polymorfismen in meerdere regio’s van het SNCA gen, zoals de promotor regio (REP1-SNCA), 3′ einde (b.v. rs11931074 en rs356219), 3′ ongetranslate regio’s (b.v. rs356165), en introns (b.v. rs7684318, rs894278, en rs276990). Bovendien benadrukken we dat het nodig is om de klinische toepasbaarheid van deze gegevens uit te breiden, evenals de rol van SNCA-variaties in populaties met verschillende etnische achtergronden te onderzoeken.

Conflicts of Interest

De auteurs verklaren dat zij geen belangenconflicten hebben.

Acknowledgments

De auteurs willen graag de financierende instanties Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) bedanken (Grant no. 402054/2010-5), Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES), Fundação de Apoio à Pesquisa do Estado do Rio Grande do Norte (FAPERN/PRONEX), en Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) (Grant no. 2015/12308-5).