Going “Off-Label”: Alles over het gebruik van type 2 diabetesmedicijnen voor T1D

Als er een diabetesmedicijn zou zijn dat bloedsuikerpieken zou kunnen verlichten en tegelijkertijd gewichtsverlies zou bevorderen en de gezondheid van hart en nieren zou beschermen, zou u dat dan willen nemen? Vraag je nu af: wat als dat medicijn niet officieel was goedgekeurd voor type 1 diabetes, noch was uw arts zeker in het schrijven van een “off-label” recept?

Het is geen geheim dat velen in de diabetesgemeenschap medicijnen gebruiken op manieren die niet door de FDA zijn goedgekeurd en afwijken van wat het productetiket zegt, ook wel bekend als “off-label gebruik.”

In het bijzonder is het al lange tijd vrij gebruikelijk dat mensen met diabetes type 1 medicijnen gebruiken die alleen zijn goedgekeurd en gelabeld voor diabetes type 2. Dit geldt met name voor Metformine, de gebruikelijke T2D-pil die helpt bij het reguleren van de bloedsuikerspiegel tijdens de maaltijd. Nu ontstaat er een groeiende trend in de T1D-gemeenschap om nieuwere klassen van T2D-medicijnen te gebruiken, zoals GLP-1’s en SGLT2’s.

Maar vergeet niet dat patiënten nog steeds een recept nodig hebben om deze medicijnen in handen te krijgen. En artsen zijn begrijpelijkerwijs voorzichtig met het voorschrijven van T2D-medicijnen off-label, vanwege de angst voor potentiële risico’s zoals diabetische ketoacidose (DKA) die plotseling kan optreden zonder de waarschuwing van hogere bloedsuikerspiegels.

“On-label en off-label zijn betekent echt niet veel voor mensen, zolang de medicatie veilig en effectief is zonder een dramatisch risico op ernstige bijwerkingen,” zegt Dr. Steve Edelman, een bekende endocrinoloog voor volwassenen aan UC San Diego die zelf ook met T1D leeft. “Type 1’s zijn gewoon op zoek naar iets om hen verder te helpen dan alleen insuline, maar de FDA heeft ons dat nog niet gegeven, en er is de laatste tijd meer aarzeling in het medische veld om deze (T2D-medicijnen) voor te schrijven.”

Welke type 2 diabetesmedicijnen worden off-Label gebruikt?

Laten we eerst eens uitsplitsen over welke medicijnen we het hier hebben.

Metformine

Een van de bekendste orale T2-diabetesmedicijnen die er zijn, bestaat nu al meer dan twee decennia en wordt vaak aangeduid als de “eerste verdedigingslinie” bij de behandeling van type 2-diabetes. Metformine wordt ook al geruime tijd gebruikt door mensen met T1D. Het behoort tot een klasse geneesmiddelen die biguaniden worden genoemd, die helpen de bloedsuikerspiegel tijdens de maaltijd stabiel te houden door de hoeveelheid glucose die uit voedsel wordt opgenomen te verlagen en de glucose die door de lever wordt aangemaakt te beperken.

GLP-1’s (Glucagon-Like Peptide) Receptoren

Deze injecteerbare geneesmiddelen zijn vergelijkbaar met het natuurlijke hormoon incretine, dat in de dunne darm wordt aangemaakt. Het stimuleert de insulinesecretie en stopt de afgifte van glucagon in het lichaam – waardoor de bloedglucosespiegel (BG) daalt. Kortwerkende versies van GLP-1-receptoren kunnen effectief zijn bij het verlagen van pieken in de bloedglucosewaarde na de maaltijd, terwijl langer werkende versies een meer evenwichtig effect hebben in de tijd voor zowel post-prandiale (na de maaltijd) als nuchtere glucosewaarden.

Medicijnen in deze categorie zijn:

• Byetta/Bydureon (wetenschappelijk Exenatide genoemd)
• Victoza (Liraglutide)
• Lyxumia/Adlyxin (Lixisenatide)
• Tanzeum (of Albiglutide)
• Trulicity (Dulaglutide)
• Ozempic (Semaglutide)

SGLT2s (ook bekend als “plasmedicijnen” voor diabetes)

In de afgelopen jaren, is deze nieuwe klasse van orale diabetesmedicijnen, de zogenaamde natrium-glucose-transporter (SGLT-2) remmers, een veelbesproken onderwerp in de diabeteszorg. In principe werken ze door glucose in de urine te lozen, wat leidt tot minder suiker in de bloedbaan. Het effect is lagere BG’s en A1C niveaus. Er bestaat echter enige bezorgdheid over een toename van UTI’s (infecties van de urinewegen).

DDA-goedgekeurde geneesmiddelen in deze categorie zijn onder meer:

• Invokana (wetenschappelijke naam Canagliflozin)
• Farxiga (aka Dapagliflozin); buiten de VS heet het Forxiga met een “O”
• Jardiance (aka Empagliflozin)
• Steglato (aka Ertigliflozin), goedgekeurd door FDA in 2018 samen met twee combo’s met Metformine en het diabetesmedicijn Januvia (om de voedselstofwisseling te helpen vertragen en de insulineproductie te verhogen)

SGLT1-2 Combo (Nog niet in de VS goedgekeurd)

• Zynquista (wetenschappelijke naam “Sotagliflozin”), een nieuwe dubbele SGLT-1- en SGLT-2-remmer van Sanofi en Lexicon Pharmaceuticals. Dit T2D-medicijn kwam begin 2019 niet door een adviespanel van de FDA en werd onlangs opnieuw door de FDA afgewezen vanwege zorgen over mogelijke risico’s van verhoogde en plotselinge DKA voor mensen met T1D. Opmerkelijk (en gekmakend), een week na de stemming van het FDA-panel, hebben regelgevers in Europa het medicijn daar goedgekeurd voor T1D’s.

Als Zynquista binnenkort wordt goedgekeurd voor T1D-gebruik, zou het de allereerste pil of tablet worden die officieel is gelabeld voor T1D naast insuline in de Verenigde Staten. In feite zou dit pas het tweede glucoseverlagende geneesmiddel naast insuline zijn dat voor type 1-diabetes beschikbaar is, nadat in 2005 Symlin-injecties werden goedgekeurd.

Voor meer informatie over het nemen van een van deze type 2-medicijnen wanneer je type 1-diabetes hebt, zie de geweldige bronnen gemaakt door onze vrienden bij DiaTribe en Beyond Type 1.

Waarom T2D-medicijnen gebruiken voor diabetes type 1?

“Als je een type 1 aan deze dingen geeft, merken ze dat onmiddellijk,” zegt dr. Edelman over het voorschrijven van deze T2D-medicijnen, en SGLT2’s in het bijzonder. “Je kunt dit effect niet terugkopen… ze voelen gewoon dat het makkelijker is om in de zone te blijven, de insulinedosering is vergevingsgezinder, er zijn minder pieken en minder dalen, en voor type 1’s met overgewicht is het een extra bonus dat ze gewicht kunnen verliezen. Het effect op de bloeddruk is een andere bonus, maar dat is niet zo zichtbaar. Mensen hebben gewoon het gevoel dat hun time-in-range verbetert, en de mensen van de FDA hebben dat gewoon niet begrepen.”

Neem een ander voorbeeld: de Invokana-pil die eenmaal daags wordt ingenomen. Voordat Janssen Pharmaceuticals besloot te stoppen met het bestuderen van het effect specifiek voor T1D, verdiepten bekende onderzoekers zich in het idee en zeiden dat er veel was om naar uit te kijken. Dr. Richard Jackson, toen werkzaam bij het Joslin Diabetes Center, was een van de belangrijkste onderzoekers die deze SGLT2 klasse van geneesmiddelen onderzocht voor gebruik bij T1s. Hij herhaalde wat anderen hadden gezegd over het potentieel om de bloedsuikerspiegel na de maaltijd te verlagen en gewichtsverlies te bevorderen.

Terwijl in Toronto, verdiepte Dr. Bruce Perkins van het Sanai Health System, en zelf een type 1 patiënt, zich ook in dat onderzoeksonderwerp. Hij publiceerde klinische studiebevindingen over Invokana die 40 patiënten acht weken lang volgden naast dagelijkse insulinedoses, wat leidde tot een gemiddelde A1C-daling van 8,0% tot 7,6% en daling van de nuchtere glucosespiegels voor iedereen.

“We testten de effecten op de nieren en hadden (de patiënten) op CGM’s om de bloedglucose te evalueren, en het had een prachtig effect op de nieren en op A1C, met stabielere bloedsuikers en verloren gewicht,” vertelde Perkins aan DiabetesMine. “De patiënten hadden minder hypos, waarschijnlijk omdat ze minder insuline gebruikten, dus deze ‘add-on therapie’ lijkt te kunnen helpen bij al deze zaken. Mijn gevoel van deze proof-of-concept-studie is dat we erop moeten aandringen dat dit onderzoek goed wordt gedaan en in grotere gerandomiseerde klinische studies.”

In feite zeiden de deelnemers aan de studie dat ze zich “slanker en gemener” voelden door het gebruik van de SGLT2-remmer, en dat ze zich minder zorgen hoefden te maken over de gevaren van insulinedosering ’s nachts, meldde dr. Perkins gemeld.

Met al deze voordelen (en andere gemeld uit de D-Community over het echte gebruik van deze T2D-gelabelde medicijnen), waarom zou er weerstand zijn om deze in de handen van meer type 1-patiënten te krijgen?

Goede vraag, vooral omdat medische deskundigen – evenals verzekeraars – steeds terughoudender worden met het voorschrijven van deze medicijnen voor type 1’s, in plaats van minder.

Doctors More Cautious on Off-Label Prescribing

In mei van 2015 heeft de FDA een waarschuwing afgegeven over het risico op het ontwikkelen van DKA met behulp van SGLT2-remmers. En in december van dat jaar heeft het agentschap de etikettering voor deze klasse geneesmiddelen bijgewerkt met waarschuwingen voor DKA, zelfs bij bijna-normale bloedglucosespiegels. Ook al is het de bekende definitie van DKA, de uitdrukking “zuur in het bloed” klinkt zeker beangstigend.

De FDA heeft ook gewaarschuwd voor meer urineweginfecties, verhoogd risico op voet- en beenamputaties voor bepaalde T2-medicijnen, en het zeldzame vleesetende genitaliëneffect waartoe sommige T2-specifieke medicijnen kunnen leiden. (Serieus, yikes!)

Geen wonder dat sommige artsen (en patiënten) een stapje terug hebben gedaan van off-label gebruik van T2-medicijnen, zelfs degenen die het meest op één lijn zitten met de D-gemeenschap en zelf met diabetes leven.

“Ik denk dat het enige voorzichtigheid bij artsen heeft gebracht – zelfs bij mij,” zegt Edelman. “Ik ben voorzichtiger met aan wie ik het voorschrijf. Als ik een patiënt heb met een hogere A1C dan 9% en ik ben er niet 100% van overtuigd dat ze zich aan hun insulinedosering houden of misschien te weinig insuline toedienen, dan zou dat een hoger risico op DKA zijn. En dat kan ernstig zijn. Het is op zijn minst een kostbare bijwerking waarbij je een paar dagen op de IC kan belanden. Dus ik denk dat het DKA-risico het voorschrijven een beetje heeft afgeremd.”

Maar er zijn nog steeds veel artsen die niet bang zijn om T2-medicijnen off-label voor te schrijven aan T1-patiënten, uiteraard met de nodige voorzichtigheid en door ervoor te zorgen dat de patiënten goed op de hoogte zijn van de risico’s.

“Veel medicijnen die geïndiceerd zijn voor patiënten met T2 kunnen ook patiënten met T1 ten goede komen, maar er kunnen inherente risico’s aan verbonden zijn”, zegt Gary Scheiner, gecertificeerd diabeteseducator en al lang T1-patiënt, in Pennsylvania. “Ik ben van mening dat mensen met een handicap het recht hebben om deze medicijnen te gebruiken en er voordeel van te hebben, maar ze moeten zichzelf informeren over het juiste gebruik en de aanbevelingen van hun voorschrijver zorgvuldig opvolgen. Vanuit het standpunt van een zorgverlener, stoort het me echt wanneer een professional een patiënt de toegang ontzegt tot iets dat hen zou kunnen helpen vanwege ‘wettelijke redenen’… Voor mij is dat gewoon dat ze hun eigen belangen boven die van hun patiënten stellen.”

Scheiner zegt dat als een zorgverlener een paar minuten de tijd neemt om de risico’s/voordelen aan hun patiënt uit te leggen, en die persoon bereid is om verantwoordelijkheid te nemen, dan is er geen reden om die patiënt de toegang te ontzeggen. Natuurlijk merkt hij op dat dit veel verder gaat dan alleen T2D-medicijnen voor type 1’s, en zich uitstrekt tot insulineformuleringen in pompen, CGM-gebruik bij jonge kinderen, en zelfs Doe-Het-Zelf gesloten lussystemen.

“Persoonlijk heb ik het geluk dat ik een endocrinoloog heb die ruimdenkend is en mijn belangen respecteert,” zegt hij. “Ik heb de kans om zo ongeveer alles uit te proberen – wat ik deels voor mijn eigen voordeel doe, en deels om het persoonlijke perspectief met mijn patiënten te kunnen delen. Zoals ik tegen mijn patiënten zeg: als uw zorgverlener niet aan uw behoeften voldoet, zoek dan een andere. Uw gezondheid is te belangrijk om te worden overgelaten aan iemand die zijn eigen belangen boven de uwe stelt.”

In New Mexico, lange tijd CDE Virginia Valentine bij de Clinica Esperanza zegt dat ze ook veel patiënten ziet – vooral die in meer landelijke en ondervertegenwoordigde gemeenschappen – die T2-medicijnen off-label gebruiken voor T1D. De toegevoegde bescherming van de gezondheid van nieren en hart en bloedvaten is te positief om te negeren, in combinatie met betere bloedsuikers tijdens de maaltijd. “Voor het kleine risico dat er kan zijn in verhoogde potentie van DKA, kunnen mensen met diabetes dat beheren,” zegt ze.

Edelman is het daarmee eens, en zegt dat hij veel T1-patiënten heeft die echt dol zijn op deze GLP1’s of SGLT-remmers.

“Als artsen veel type 1’s zien en dat veel mensen het gebruiken, zullen ze het voorschrijven, geen probleem. Ik zou zeggen, ook al is er tegenwoordig meer voorzichtigheid vanwege de hele DKA-kwestie, de risicobeperking bestaat… het komt echt neer op voorlichting.”

Specifiek zegt Edelman het volgende in gedachten te houden:

• PWD’s die een streng ketogeen dieet volgen, zouden deze medicijnen misschien niet moeten gebruiken, omdat het op een andere manier tot DKA kan leiden dan hoge bloedsuikers en niet zo merkbaar is.

• Bij DKA moet je ook koolhydraten binnenkrijgen, evenals insuline en vloeistoffen. Als een PWD DKA krijgt, breken de hersenen nu vet af voor energie omdat er niet genoeg insuline in het lichaam is. Zodra je insuline en koolhydraten inneemt, schakelt dat de drang van de hersenen om ketonen te gebruiken uit en de ketoacidose stopt binnen enkele minuten, of hooguit uren. Dat betekent dat de dure ER-bezoeken die het gevolg kunnen zijn van DKA, kunnen worden vermeden.

• Hij is het niet eens met waarschuwingen die zeggen dat mensen met een handicap die veel sporten of alcohol drinken, deze T2D-medicijnen niet zouden moeten nemen.

Hij herhaalt dat het aankomt op een niveau van bewustzijn. “Iedereen moet worden voorgelicht, of je nu SGLT-remmers gebruikt of niet. DKA kan ernstig zijn, en insulinepompen kunnen het begeven of mensen met MDI kunnen een injectieachterstand oplopen en dit krijgen. Er is veel voorlichting nodig.”

Insurers beperken dekking van off-label Diabetes Meds

Zelfs als een zorgverlener open-minded is en bereid is om off-label voor te schrijven, betekent dat niet noodzakelijkerwijs dat een verzekeraar (aka betaler) bereid is om dat item te dekken.

Terwijl Medicare zijn regels heeft gewijzigd om een bredere dekking van off-label medicijngebruik voor kanker in het bijzonder mogelijk te maken, is dat niet de norm voor particuliere commerciële verzekeraars. Ze weigeren vaak botweg dekking voor deze off-label toepassingen die niet door de FDA zijn goedgekeurd – omdat ze niet dezelfde klinische studies achter zich hebben die het federale agentschap kan aanhalen in het goedkeuringsproces voor geneesmiddelen. De FDA ziet dit als een onbewezen – en daarom onveilig – gebruik van een bepaald product, en de verzekeraars zijn het daar niet mee eens als ze al goedgekeurde producten op hun formuleringen hebben.

“Met al deze combinaties nu voor type 2-medicijnen, kunnen bedrijven gewoon niet zo gemakkelijk grote studies doen en die formele indicatie van de FDA krijgen,” zegt Edelman. En dat leidt ertoe dat betalers geen feitelijke klinische onderzoeksgegevens hebben om op te vertrouwen in hun dekkingsplannen. Dat is jammer, terwijl er duidelijke voordelen zijn waarvan velen geloven dat ze opwegen tegen de risico’s.

Maar een direct gebrek aan proefgegevens is blijkbaar niet de enige belemmering voor goedkeuring door de FDA; regelgevers hebben soms geen echt begrip van de dagelijkse worstelingen van diabeteszorg. Edelman zegt dat hij dat begin 2019 zag, toen het adviespanel van de FDA Zynquista overwoog als een eerste SGLT1-2-combomedicijn voor T1D.

“Ze bleven maar zeggen: ‘Oh wow, een groter risico op DKA en niet veel daling in A1C,’ en ze begrepen gewoon niet dat het nog steeds significant is om een daling van .4 te zien als je begint met 7.7% bijvoorbeeld, vooral als je minder pieken en dalen ziet. De tijd-in-bereik is wat mensen dagelijks voelen,” zegt hij.

Toch, zelfs als verzekeraars of artsen NEE zeggen, weerhoudt dat mensen met diabetes er niet van om te gebruiken wat het beste werkt voor hun leven en gezondheid.

Diabetes Peeps Share Off-Label Drug Success

We vroegen het, jullie gaven antwoord. Hier volgt een greep uit de antwoorden van mensen met type 1-diabetes op onze online vragen over het gebruik van geneesmiddelen off-label:

“Victoza heeft geholpen mijn A1C omlaag te brengen en mijn insulineresistentie te beheersen. Het wordt niet gedekt door mijn verzekering omdat ik een T1 ben, dus koop ik het over de grens.” – @theamazingcandie

“Metformine was een spel-wisselaar voor mij. Ik weet niet waarom ze dat niet aan andere diabetici voorschrijven. Ik ga naar Joslin, dus gelukkig zit mijn arts op het snijvlak van onderzoek. Hij was degene die het voorstelde en voorschreef. Mijn verzekeringsmaatschappij gaf me geen problemen (en het recept was zonder verzekering erg goedkoop: ongeveer $20/maand, wat minder is dan de meeste van mijn eigen bijdragen). Ik neem het nog maar een paar maanden en ik ben gewaarschuwd dat de werkzaamheid na verloop van tijd afneemt. Ik vind dat ze het voor een bepaalde periode moeten voorschrijven, met pauzes wanneer de werkzaamheid afneemt. – Jonathan Macedo, T1 in Boston, MA

“Ik heb Victoza 4 maanden gebruikt en ben net overgestapt op Ozempic als gevolg van een verzekeringswijziging. Ja, ik had problemen om mijn Ozempic vergoed te krijgen van de nieuwe verzekering omdat mijn A1C lager is dan 7% en dat was de enige factor die ze besloten te weigeren – wat ik krankzinnig vond. Want ik had al Victoza geslikt en mijn A1C was daardoor gedaald. Mijn dokter was het er 100% mee eens dat ik ze wilde proberen, en ik had haar op de mogelijkheid gewezen, niet andersom. Maar ze heeft me geholpen om met de verzekeringsmaatschappij te vechten en heeft het vergoed gekregen! Ik ben zoooo blij met hoe GLP-1 medicijnen me hebben geholpen met mijn bloedsuikercontrole en insulineresistentie problemen.” – @jenhasdiabetes

“Ik gebruik Metformine omdat ik een toenemende insulineresistentie heb ontwikkeld naarmate ik ouder ben geworden. Het heeft mijn insulinedoses teruggebracht naar normaal voor mijn gewicht, en mijn dokter stelde ook voor om een SGLT2-remmer te proberen… maar een van de bijwerkingen kan normo-glycemische DKA zijn, en ik besloot om dat niet te riskeren. Blijkbaar heeft Medicare ook geen bezwaar tegen het off-label gebruik van Metformin. Het is logisch dat een T1 insulineresistentie kan ontwikkelen, het kenmerk van T2D, omdat het verschillende ziekten zijn en het ene je niet beschermt tegen het andere. Ik weet dat de meeste insulineresistente T1’s bezwaar maken tegen het idee dat ze ook T2 zouden kunnen hebben, maar het netto-effect op de insulineresistentie is hetzelfde en moet op de juiste manier worden behandeld.” – @natalie_ducks

Wat te weten: Potential Risks for Using T2D Drugs Off-Label

Zoals altijd zijn de belangrijkste boodschappen voor elke nieuwe diabetesmanagementroutine: wees voorbereid, neem voorzorgsmaatregelen en houd in gedachten dat niet iedereen op dezelfde manier reageert op dezelfde medicijnen (d.w.z. Uw diabetes kan verschillen). Van de endo’s en voorlichters die we hebben ondervraagd over het gebruik van T2D-medicijnen voor T1D, is dit de algemene consensus over het advies dat zij geven:

• Begrijp natuurlijk de risico’s voordat je met een nieuwe medicatie begint en realiseer je dat er bijwerkingen kunnen optreden. Stop met de medicatie als u zich zorgen maakt.

• Waarschuw het risico op DKA: Als u SGLT2-remmers gebruikt, zoals Invokana, Farxiga of Jardiance, moet u voorzichtig zijn met het gebruik van deze medicijnen als u verkouden bent of een andere ziekte hebt. Of zelfs in het algemeen als u zich ziek voelt in uw maag. Dat is een voorteken van een hoge ketonspiegel die tot DKA kan leiden, zelfs als uw bloedsuikerwaarden normaal zijn. Houd ketonstrips bij de hand (en deze hoeven niet te worden voorgeschreven, dus ze zijn vrij verkrijgbaar bij de plaatselijke apotheek).

• Als u ziek wordt: koorts, verkoudheid, loopneus, misselijkheid, enz, stop dan met de medicatie en meet elke 6 tot 8 uur de urine ketonen.

• Als uw urine ketonen vertoont die meer dan sporen positief zijn, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.

• Herstart de T2-medicatie pas als u beter bent, de ketonen verdwenen zijn en u de kans hebt gehad om contact op te nemen met uw arts. U zult extra insuline moeten toedienen, wat over het algemeen zo gaat als u ziek bent met insulineafhankelijke diabetes.

• Als u twijfels of vragen hebt, neem dan meteen contact op met uw arts. U kunt het advies krijgen om met de medicatie te stoppen, veel te drinken en regelmatig insuline te geven.

Bij alles wat met diabetes te maken heeft, zijn er risico’s – zo leven we nu eenmaal allemaal, dag in, dag uit. Maar het is duidelijk dat het off-label nemen van T2D-medicijnen voor veel mensen met type 1-diabetes aanzienlijke gezondheidsvoordelen heeft opgeleverd. Als u geïnteresseerd bent om dit te proberen, zoek dan een bereidwillige zorgverlener om uw partner te zijn in trial-and-error.