Het begint met seks op het strand. Paartjes zebravissen scheiden zich af van de rest van hun school en begeven zich naar steeds ondieper water, terwijl ze met snelle, snelle bewegingen om elkaar heen blijven huppelen. Wanneer het vrouwtje een bodem bereikt die slechts enkele centimeters onder de waterlijn ligt, wordt door de nabijheid van de kust een biologische reactie in gang gezet en legt zij een legsel van enkele honderden eieren. Deze worden onmiddellijk bevrucht door haar partner. Binnen enkele dagen hebben honderden jonge zebravisjes zich ontwikkeld tot een stadium waarin ze kunnen jagen en prooien kunnen eten.
Het is een opmerkelijke prestatie, een van de meer intrigerende voortplantingsrituelen van de natuur (zie kader, blz. 32). Toch heeft het paren van zebravissen implicaties die veel verder gaan dan louter biologische nieuwsgierigheid. Deze vis heeft de laatste jaren een opzienbarend wetenschappelijk belang verworven en speelt nu een sleutelrol bij het ontrafelen van de rol van alle 20.000 genen in het menselijk lichaam. Een schepsel dat het best bekend was als een aquarium huisdier is een wetenschappelijke ster geworden.
Het is een dramatische transformatie. Maar waarom is het gebeurd? Wat is er zo speciaal aan deze kleine, zwart-witte inwoner van Aziatische zoetwater stromen. En, nog belangrijker, wat zijn de medische geheimen die het helpt te ontrafelen? Het antwoord op de eerste vraag is duidelijk. De grote populariteit van de zebravis is te danken aan het feit dat hij alle eigenschappen bezit die wetenschappers zoeken wanneer ze menselijke ziekten willen modelleren.
Om te beginnen is er de eenvoudige kwestie van de aantallen. Elke keer dat een zebravis haar eieren legt, produceert ze honderden nakomelingen, waardoor wetenschappers een ruime voorraad van doelen voor hun onderzoek. Bovendien groeien zebravissen met een verbazingwekkende snelheid. “Een embryo ontwikkelt zich in één dag even snel als een menselijk embryo in een maand, en een vis wordt binnen drie maanden volwassen – en maximaal zo’n 15 centimeter groot -“, zegt zebravisonderzoekster Elisabeth Busch-Nentwich van het Sanger Institute in Cambridgeshire.
Voor de goede orde: het is gemakkelijk om grote aantallen zebravissen in laboratoria te houden. Een dieet van pekelkreeftjes en zoet water houdt ze jarenlang tevreden. En tenslotte, en waarschijnlijk het belangrijkste, jonge zebravissen zijn bijna volledig transparant, een kritische eigenschap voor het stelt onderzoekers in staat om cellen in hun lichaam te bestuderen terwijl ze groeien en zich delen. Dit laatste punt wordt benadrukt door een andere Sanger-onderzoeker, Keren Carss. “Je kunt allerlei experimentele veranderingen aanbrengen in zebravisembryo’s en de fysiologische resultaten bijna onmiddellijk zien. En je kunt die veranderingen heel gemakkelijk bestuderen, omdat de zebravis bijna transparant is. Je kunt zien wat er gebeurt zonder ze aan te raken en dat is niet iets wat je kunt doen met andere proefdieren, die gedood moeten worden om bestudeerd te kunnen worden. Dat maakt de zebravis zeer nuttig voor de wetenschap.”
In feite is de Danio rerio, om ze hun wetenschappelijke naam te geven, niet zozeer nuttig voor modern biologisch onderzoek als wel onmisbaar. In combinatie met zijn doorzichtigheid en zijn opmerkelijke groeisnelheid komt de genetische structuur van de zebravis verrassend dicht in de buurt van die van Homo sapiens.
Bijgevolg hebben wetenschappers de vis reeds gebruikt om de functies van honderden menselijke genen vast te stellen. “Dankzij de voltooiing van het Human Genome Project 10 jaar geleden, ontdekten we de structuren van alle ongeveer 20.000 genen die deel uitmaken van de menselijke constitutie,” zegt Derek Stemple, hoofd van de muis en zebravis genetica bij de Sanger.
“Maar we hebben niet geleerd wat deze genen doen in het menselijk lichaam. Dat is de taak waar we nu voor staan. We moeten ontdekken wat onze genen doen, welke eiwitten ze maken, en hoe ze op elkaar inwerken. We hebben geleerd wat sommige genen doen, maar de rol van de overgrote meerderheid blijft een mysterie – en dat is waar de zebravis om de hoek komt kijken.
“Ongeveer 70% van onze genen blijkt een tegenhanger te hebben in de zebravis. Sterker nog, als je kijkt naar genen die bij de mens ziekten veroorzaken, dan heeft 84% daarvan een zebravis-analoog. Dat is de reden waarom de Wellcome Trust zoveel geld heeft betaald om de zebravis aan het Sanger Institute te bestuderen.”
De successen die zijn behaald door het vergelijken van menselijke en zebravisgenomen omvatten ontdekkingen van verscheidene voorheen onbekende genen die betrokken zijn bij zeldzame vormen van spierdystrofie; van genetische paden die betrokken zijn bij de ontwikkeling van menselijke embryo’s en hartfysiologie; en geneesmiddelen die nu worden getest als toekomstige behandelingen voor huidkanker. Het werk van Dr. Tim Chico, consultant cardioloog aan de Universiteit van Sheffield, is een ander voorbeeld. “Dezelfde paden en genen die mijn hart en uw hart hebben gemaakt, zijn verantwoordelijk voor het inschakelen van de hartontwikkeling in de zebravis,” wijst Chico erop. En die gelijkenis heeft zeer belangrijke implicaties, voegt hij eraan toe.
“We hebben een bibliotheek van vele duizenden verbindingen die het volgende beste medicijn tegen hartziekten zouden kunnen zijn. Met zebravisjes kunnen we ze heel snel screenen om te zien of de verbindingen effect hebben. We kunnen genen uitschakelen en zien hoe de zebravis opnieuw bloedvaten laat groeien om de schade te herstellen. Als we bij mensen de juiste genen kunnen aanzetten, kunnen we langer leven en beter overleven na een hartaanval.”
Deze projecten verklaren waarom de zebravis zo’n geliefd dier is geworden voor wetenschappers. Maar hoe komen onderzoekers nu precies aan informatie van een schepsel dat zo’n 300 miljoen jaar geleden voor het laatst een gemeenschappelijke voorouder met de mensheid deelde? Het antwoord wordt gegeven door Stemple. De onderzoeker zit in een kantoor vol fietsen, valhelmen en allerlei afgedankte kledingstukken. Zijn kamer kijkt uit over een groot bouwterrein aan de rand van Cambridgeshire’s Genome Campus waar een nieuw centrum voor het European Bioinformatics Institute, dat het terrein deelt met het Sanger Institute, wordt gebouwd. De Genome Campus, die voor het eerst in de vorige eeuw werd ontwikkeld, is sindsdien het brandpunt geweest van een intense expansie, aangedreven door de opmerkelijke boom in de gentechnologie.
Wetenschappers hebben er jaren over gedaan, en miljarden ponden uitgegeven, om het allereerste menselijke genoom te sequencen. Vandaag kan die taak worden uitgevoerd voor een paar duizend pond en duurt slechts een paar uur. Triljoenen bits gegevens stromen nu dagelijks uit de geautomatiseerde gensequencers van het Sanger Institute terwijl de onderzoekers de genetische structuren van patiënten, dieren – waaronder zebravissen – en tumorcellen onderzoeken, een lawine van gegevens die wordt gecontroleerd vanuit een reeks krachtige computers die hun eigen, indrukwekkend grote gebouw hebben. “Bio-informatica is de wetenschap van de toekomst,” zegt Stemple. “Het is de motor van ons werk hier en van ons onderzoek op de zebravis.”
De mogelijkheid om grote hoeveelheden gegevens te analyseren is belangrijk om de zebravis te gebruiken om de geheimen van menselijke genen te ontrafelen. De onderliggende procedures die worden gebruikt om deze informatie te genereren zijn echter gebaseerd op meer traditionele benaderingen van genetisch onderzoek. “Wat we doen is mutaties genereren,” zegt Stemple. “We behandelen mannelijke zebravissen met chemicaliën en dat creëert mutaties in hun genen.”
Gen zijn verantwoordelijk voor het aansturen van de productie van eiwitten in het lichaam van alle dieren. Dus een mutatie in een gen verstoort het eiwit dat het maakt. Het kan bijvoorbeeld een eiwit maken dat in tweeën is gesneden. De kunst voor onderzoekers is om een specifieke mutatie in een gen te koppelen aan een verandering in het uiterlijk of het gedrag van de zebravis, een verband dat hen zal leiden tot het ontdekken van het eiwit dat gewoonlijk door dat gen wordt gemaakt.
“Ons doel is om de functie van een gen te achterhalen wanneer het niet is gemuteerd, wanneer het in zijn normale staat verkeert,” voegt Busch-Nentwich toe. “Omdat zebravissen zoveel tegenhangers hebben van de genen van Homo sapiens zal dat ons ook de functie van het menselijke gen vertellen.”
Om dit te doen, kweken de onderzoekers – zodra zij hun gemuteerde zebravis mannetjes hebben gemaakt – hen met onbehandelde, normale vrouwelijke zebravissen. De mutaties van de mannetjes worden dan doorgegeven aan een nieuwe generatie zebravissen. Deze eerste generatie vissen wordt vervolgens gekruist om een tweede generatie te creëren waarin sommige vissen twee kopieën van hetzelfde gemuteerde gen bezitten – één van hun moeders, één van hun vaders – en dat zich duidelijk zal manifesteren in de fysiologie van de jonge vissen.
“We sequencen ook het genoom van de vissen die we kweken,” voegt Stemple toe. “Dan kijken we naar de vissen in onze laatste generatie en onderzoeken die met ongewone kenmerken. Zo vonden we onlangs een familie van zebravissen, gecreëerd door ons mutatie-onderzoek, die volledig pigmentloos was.
“We konden ook zien uit onze genoomanalyse dat het een mutatie bezat in een gen genaamd slc22a7b. Er was een duidelijk verband dat aangeeft dat dit gen betrokken is bij pigmentatie. Meer ter zake, er is een menselijk equivalent van dat gen waarvan we nu geloven dat het verantwoordelijk is voor de codering van genen die betrokken zijn bij pigmentatie bij de mens.”
Een ander voorbeeld van de waarde van de zebravis voor de geneeskunde wordt gegeven door het onderzoek dat Carss aan het Sanger-centrum verricht. Zij werkt aan een vorm van spierdystrofie die bekend staat als dystroglycanopathie, die over het algemeen wordt aangetroffen bij baby’s en jonge kinderen en die zwakte en bewegingsverlies veroorzaakt. Met behulp van zebravissen heeft Carss ontdekt dat mutaties in de genen B3galnt2 en GmppB embryo’s produceerden die klein en gebogen waren in vergelijking met gezonde embryo’s.
“De zebravisembryo’s met de verstoorde genen hebben structurele en functionele defecten die de symptomen van kinderen met dystroglycanopathie nabootsen,” voegt Carss toe. “Het is zeer sterk bewijs dat de mutaties die we vonden in B3galnt2 en GmppB dystroglycanopathie veroorzaken bij kinderen. Als we weten dat deze genen betrokken zijn, geeft dat ons aanwijzingen over de behandelingen die we deze kinderen zouden kunnen geven. Voor de goede orde zouden zebravisembryo’s kunnen worden gebruikt om deze behandelingen te testen.”
Enthousiasme voor zebravisonderzoek wordt ook gedeeld door Leonard Zon, hoogleraar kindergeneeskunde in het Boston Children’s Hospital, onderdeel van de Harvard Medical School. “De zebravis is een fantastisch biologisch systeem,” zegt hij. “Hun embryo’s kunnen chemicaliën opnemen die je aan hun water hebt toegevoegd. Het is dus gemakkelijk om mutaties in hun genen te induceren.”
In een reeks experimenten die zijn team heeft uitgevoerd, voegde Zon verschillende geneesmiddelen toe aan zebravisembryo’s en ontdekte er een, prostaglandine E2 genaamd, die hun niveaus van bloedstamcellen verhoogde – en bij gevolgtrekking bloedstamcelniveaus bij mensen. Deze cellen, die in ons beenmerg worden aangemaakt, zijn de voorlopers van alle soorten cellen waaruit ons bloed bestaat, met inbegrip van de witte cellen die ons immuunsysteem vormen.
De ontdekking zou belangrijk kunnen zijn, zegt Zon, omdat ze zou kunnen worden gebruikt om stamceltransplantaties voor patiënten te verbeteren, met name voor patiënten die aan kanker lijden. “Beenmerg wordt vernietigd tijdens chemotherapie en moet bij patiënten worden vervangen zodra hun behandeling is afgelopen. Als een patiënt geen familielid heeft met hetzelfde beenmerg, gebruikt de arts bloedstamcellen uit de navelstreng. Deze worden tegenwoordig routinematig opgeslagen in navelstrengbanken. Transfusies van navelstrengbloed kunnen het immuunsysteem van patiënten herstellen. Deze navelstrengen bevatten echter slechts enkele cellen en we moeten manieren vinden om het aantal bloedstamcellen snel te verhogen terwijl het immuunsysteem van de patiënt is aangetast. Prostaglandine E2 – dat we hebben gevonden in ons werk met zebravissen – suggereert een manier om dat te doen.”
Dit idee is al ondersteund door vroege experimenten met zebravissen en muizen. Zon en zijn team namen beenmerg uit muizen en behandelden een deel met prostaglandine. Een deel werd onbehandeld gelaten. Daarna brachten de wetenschappers het beenmerg terug naar de muizen. Het met prostaglandine behandelde beenmerg herstelde het bloed- en immuunsysteem van de muizen veel sneller dan de onbehandelde versie.
Dit dierlijke werk is nu herhaald in een fase één klinisch onderzoek bij mensen, voegde Zon eraan toe. Bij leukemiepatiënten die chemotherapie hadden ondergaan, bleek dat navelstrengbloedtransfusies die met prostaglandine waren behandeld, witte bloedcellen en bloedplaatjes enkele dagen eerder herstelden in vergelijking met patiënten bij wie geen prostaglandine aan hun navelstrengbloedtransfusies was toegevoegd. “Het is een veelbelovende ontwikkeling,” voegt Zon eraan toe.
Het Sanger Institute heeft financiering om 8.000 sets van gekruiste gemuteerde zebravissen te bestuderen, waarvan de wetenschappers verwachten de functie van 80-90% van alle menselijke genen te kunnen vaststellen.
“Tot nu toe hebben we de genomen van ongeveer 3.000 gemuteerde zebravissen gesequenced en mutaties geïdentificeerd in ongeveer de helft van alle eiwit-coderende genen,” zegt Stemple. We maken al deze informatie openbaar via centra zoals het Zebrafish International Resource Centre in Oregon, en het European Zebrafish Resource Centre in Karlsruhe, Duitsland. We sturen ook monsters van bevroren sperma van elk van de gemuteerde zebravisstammen die we hebben gecreëerd naar deze centra, zodat ze daar kunnen worden gearchiveerd. Wetenschappers overal ter wereld kunnen dan vragen om dit ingevroren sperma te gebruiken om een stam zebravissen met een bepaalde mutatie te creëren. Geneesmiddelen die ziekten kunnen behandelen die verband houden met het menselijke equivalent van dit gen, kunnen dan worden getest om de meest doeltreffende te vinden.
“Wij ontwikkelen op deze manier een enorm krachtig instrument, een instrument dat de functies van al onze genen zal lokaliseren en ons zal helpen nieuwe geneesmiddelen te ontwikkelen die ziekten kunnen aanpakken die verband houden met die genen. En dat gebeurt allemaal dankzij de zebravis.”
{topLeft}}
{{bottomLeft}}
{topRight}}
{bottomRight}}
{{/goalExceededMarkerPercentage}}
{{/ticker}}
{{heading}}
{{#paragraphs}}
{{.}}
{{/paragraphs}}{highlightedText}}
- Delen op Facebook
- Delen op Twitter
- Delen via e-mail
- Delen op LinkedIn
- Delen op Pinterest
- Delen op WhatsApp
- Delen op Messenger