Voor iemand die geen Sherlock-superfan is, kent cognitief neurowetenschapper Janice Chen het populaire detectivedrama van de BBC beter dan de meesten. Met behulp van een hersenscanner bespioneert ze wat er in de hoofden van kijkers gebeurt als ze de eerste aflevering van de serie bekijken en beschrijft ze vervolgens de plot.
Chen, onderzoeker aan de Johns Hopkins University in Baltimore, Maryland, heeft allerlei variaties gehoord op een vroege scène, waarin een vrouw in een mortuarium flirt met de beroemde afstandelijke detective. Sommigen vinden Sherlock Holmes onbeleefd, anderen denken dat hij zich niets aantrekt van de nerveuze avances van de vrouw. Maar Chen en haar collega’s ontdekten iets vreemds toen ze de hersenen van de kijkers scanden: toen verschillende mensen hun eigen versie van dezelfde scène navertelden, produceerden hun hersenen opmerkelijk vergelijkbare activiteitspatronen1.
Chen behoort tot een groeiend aantal onderzoekers die gebruik maken van beeldvorming van de hersenen om de activiteitspatronen te identificeren die betrokken zijn bij het creëren en terughalen van een specifieke herinnering. Krachtige technologische innovaties in de menselijke en dierlijke neurowetenschappen in het afgelopen decennium stellen onderzoekers in staat om fundamentele regels bloot te leggen over hoe individuele herinneringen zich vormen, organiseren en met elkaar interageren. Met behulp van technieken om actieve neuronen te labelen, hebben teams bijvoorbeeld circuits gelokaliseerd die geassocieerd zijn met de herinnering aan een pijnlijke prikkel bij knaagdieren en hebben zij met succes die paden gereactiveerd om de herinnering op te wekken. En bij mensen hebben studies de handtekeningen van bepaalde herinneringen geïdentificeerd, die onthullen op welke manieren de hersenen herinneringen organiseren en aan elkaar koppelen om het ophalen van herinneringen te vergemakkelijken. Dergelijke bevindingen zouden op een dag kunnen helpen onthullen waarom herinneringen op oudere leeftijd of bij ziekte falen, of hoe valse herinneringen in ooggetuigenverklaringen sluipen. Deze inzichten zouden ook kunnen leiden tot strategieën om leren en geheugen te verbeteren.
Hoor hoe Sheena Josselyn het werk beschrijft om het geheugen in de geest af te beelden.
Uw browser ondersteunt het audio-element niet.
Het werk vertegenwoordigt een dramatische afwijking van eerder geheugenonderzoek, dat meer algemene locaties en mechanismen identificeerde. “De resultaten van de knaagdieren en mensen komen nu echt samen,” zegt neurowetenschapper Sheena Josselyn van het Hospital for Sick Children in Toronto, Canada. “Ik kan me niet voorstellen dat ik naar iets anders zou willen kijken.”
Op zoek naar het engram
Het fysieke spoor van een enkele herinnering – ook wel een engram genoemd – heeft zich lang aan gevangenneming onttrokken. De Amerikaanse psycholoog Karl Lashley was een van de eersten die zich ermee bezighield en wijdde een groot deel van zijn carrière aan de zoektocht. Vanaf ongeveer 1916 trainde hij ratten om door een eenvoudig doolhof te lopen en vernietigde vervolgens een stuk cortex, het buitenste oppervlak van de hersenen. Daarna zette hij ze weer in het doolhof. Vaak maakte het beschadigde hersenweefsel weinig verschil. Jaar na jaar bleef de fysieke locatie van de herinneringen van de ratten ongrijpbaar. In 1950 vatte Lashley zijn ambitieuze missie als volgt samen2: “Ik heb soms het gevoel, bij het bekijken van het bewijs over de lokalisatie van het geheugenspoor, dat de noodzakelijke conclusie is dat leren gewoon niet mogelijk is.”
Het geheugen, zo bleek, is een sterk gedistribueerd proces, dat niet is voorbehouden aan een bepaald gebied in de hersenen. En bij verschillende soorten geheugen zijn verschillende groepen gebieden betrokken. Veel structuren die belangrijk zijn voor het coderen en ophalen van het geheugen, zoals de hippocampus, liggen buiten de cortex – en Lashley heeft ze grotendeels gemist. De meeste neurowetenschappers geloven nu dat een bepaalde ervaring ervoor zorgt dat een subset van cellen in deze gebieden gaat vuren, hun genexpressie verandert, nieuwe verbindingen gaat vormen en de sterkte van bestaande verbindingen verandert – veranderingen die samen een herinnering opslaan. Herinnering, volgens de huidige theorieën, vindt plaats wanneer deze neuronen opnieuw vuren en de activiteitspatronen afspelen die geassocieerd worden met de voorbije ervaring.
Wetenschappers hebben enkele basisprincipes van dit brede kader uitgewerkt. Maar het testen van theorieën op hoger niveau over hoe groepen neuronen specifieke stukjes informatie opslaan en terughalen, is nog steeds een uitdaging. Pas in het afgelopen decennium hebben nieuwe technieken om specifieke neuronen bij dieren te labelen, te activeren en het zwijgen op te leggen, onderzoekers in staat gesteld precies aan te geven welke neuronen deel uitmaken van een enkel geheugen (zie ‘Geheugen manipuleren’).
Credit: Jasiek Krzysztofiak/Nature
Josselyn heeft geholpen deze golf van onderzoek te leiden met enkele van de vroegste studies om engramneuronen bij muizen vast te leggen3. In 2009 verhoogden zij en haar team het niveau van een belangrijk geheugeneiwit, CREB genaamd, in sommige cellen in de amygdala (een gebied dat betrokken is bij het verwerken van angst), en toonden aan dat deze neuronen een bijzondere kans hadden om te vuren wanneer muizen een angstige associatie tussen een geluidstoon en schokken met voeten leerden en zich dit later herinnerden. De onderzoekers redeneerden dat als deze door CREB gestimuleerde cellen een essentieel onderdeel van het angst-engram zouden vormen, het uitschakelen ervan de herinnering aan de toon zou uitwissen en de angst van de dieren ervoor zou wegnemen. Dus gebruikte het team een toxine om de neuronen met verhoogde CREB niveaus te doden, en de dieren vergaten voorgoed hun angst.
Een paar maanden later bereikte de groep van Alcino Silva aan de University of California, Los Angeles, soortgelijke resultaten, waarbij angstherinneringen bij muizen werden onderdrukt door CREB-over-producerende neuronen biochemisch te remmen4. Daarbij ontdekten zij ook dat cellen met meer CREB op een bepaald moment elektrisch meer geprikkeld zijn dan hun buren, wat hun bereidheid om binnenkomende ervaringen te registreren zou kunnen verklaren. “Tegelijkertijd ontdekten onze laboratoria iets geheel nieuws – dat er specifieke regels zijn volgens welke cellen deel gaan uitmaken van het engram,” zegt Silva.
Maar dit soort geheugenonderdrukkende studies schetsen slechts de helft van het engram. Om onomstotelijk te bewijzen dat wetenschappers inderdaad naar engrammen keken, moesten ze ook op verzoek herinneringen produceren. In 2012 meldde de groep van Susumu Tonegawa aan het Massachusetts Institute of Technology in Cambridge een systeem te hebben gecreëerd dat precies dat kon doen.
Door hersencellen bij muizen genetisch te manipuleren, konden de onderzoekers vurende neuronen markeren met een lichtgevoelig eiwit. Ze richtten zich op neuronen in de hippocampus, een essentieel gebied voor geheugenverwerking. Met het markeringssysteem ingeschakeld, gaven de wetenschappers de dieren een reeks voetschokken. Neuronen die op de schokken reageerden, produceerden het licht-responsieve eiwit, waardoor de onderzoekers cellen konden aanwijzen die het geheugen vormen. Vervolgens konden zij deze neuronen met laserlicht tot vuren aanzetten, waardoor de onaangename herinnering voor de muizen weer tot leven kwam5. In een vervolgstudie plaatste Tonegawa’s team muizen in een nieuwe kooi en gaf ze voetschokken, terwijl ze tegelijkertijd de neuronen die het engram van een ‘veilige’ kooi vormden, opnieuw activeerden. Toen de muizen werden teruggebracht naar de veilige kooi, bevroren ze van angst, waaruit blijkt dat de angstige herinnering ten onrechte werd geassocieerd met een veilige plaats6. Werk van andere groepen heeft aangetoond dat een soortgelijke techniek kan worden gebruikt om een bepaald geheugen te markeren en vervolgens te blokkeren7,8.
Deze verzameling van werk van meerdere groepen heeft een sterke zaak opgebouwd dat het fysiologische spoor van een geheugen – of op zijn minst belangrijke componenten van dit spoor – kan worden vastgepind op specifieke neuronen, zegt Silva. Toch zijn neuronen in een deel van de hippocampus of de amygdala slechts een klein onderdeel van een angstige voetschok engram, dat bezienswaardigheden, geuren, geluiden en ontelbare andere sensaties omvat. “Het zit waarschijnlijk in 10-30 verschillende hersengebieden – dat is slechts een wilde gok,” zegt Silva.
Een breder penseel
Vorderingen in brain-imaging technologie bij mensen geven onderzoekers de mogelijkheid om uit te zoomen en te kijken naar de hersenbrede activiteit waaruit een engram bestaat. De meest gebruikte techniek, functionele magnetische resonantie beeldvorming (fMRI), kan geen afzonderlijke neuronen oplossen, maar toont in plaats daarvan klodders van activiteit in verschillende hersengebieden. Gewoonlijk wordt fMRI gebruikt om regio’s te selecteren die het sterkst reageren op verschillende taken. Maar in de afgelopen jaren hebben krachtige analyses de onderscheidende patronen, of handtekeningen, van hersenbrede activiteit onthuld die verschijnen wanneer mensen zich bepaalde ervaringen herinneren. “Het is een van de belangrijkste revoluties in de cognitieve neurowetenschap,” zegt Michael Kahana, een neurowetenschapper aan de Universiteit van Pennsylvania in Philadelphia.
De ontwikkeling van een techniek die multi-voxel patroonanalyse (MVPA) wordt genoemd, heeft deze revolutie gekatalyseerd. Deze statistische methode, die soms ook wel hersendecodering wordt genoemd, voert fMRI-gegevens in een computeralgoritme in dat automatisch de neurale patronen leert die met specifieke gedachten of ervaringen worden geassocieerd. In 2005 was Sean Polyn – nu neurowetenschapper aan de Vanderbilt University in Nashville, Tennessee – afgestudeerd en hielp hij mee aan een baanbrekende studie waarbij MVPA voor het eerst werd toegepast op het menselijk geheugen9. In zijn experiment bestudeerden vrijwilligers foto’s van beroemde mensen, locaties en gewone voorwerpen. Met behulp van fMRI-gegevens die tijdens deze periode werden verzameld, trainden de onderzoekers een computerprogramma om activiteitspatronen te identificeren die geassocieerd werden met het bestuderen van elk van deze categorieën.
Later, toen de proefpersonen in de scanner lagen en alle items opnoemden die zij zich konden herinneren, verschenen de categorie-specifieke neurale signaturen opnieuw enkele seconden voor elk antwoord. Voor het noemen van een beroemdheid, bijvoorbeeld, kwam het ‘beroemdheid-achtige’ activiteitspatroon tevoorschijn, inclusief activering van een gebied van de cortex dat gezichten verwerkt. Het was een van de eerste directe bewijzen dat wanneer mensen een specifieke herinnering ophalen, hun hersenen de staat waarin ze verkeerden toen ze die informatie codeerden, opnieuw oproepen. “Het was een heel belangrijk artikel,” zegt Chen. “Ik beschouw mijn eigen werk zeker als een directe afstammeling.”
Chen en anderen hebben sindsdien hun technieken verfijnd om herinneringen met toenemende precisie te decoderen. In het geval van Chen’s Sherlock studies, ontdekte haar groep dat patronen van hersenactiviteit in 50 scènes van de openingsaflevering duidelijk van elkaar konden worden onderscheiden. Deze patronen waren opmerkelijk specifiek en onderscheidden soms scènes waarin Sherlock wel of niet voorkwam, en scènes die zich binnen of buiten afspeelden.
Nabij de hippocampus en in verschillende verwerkingscentra op hoog niveau, zoals de posterieure mediale cortex, zagen de onderzoekers dezelfde scène-viewing patronen ontvouwen als elke persoon later de aflevering vertelde – zelfs als mensen specifieke scènes anders beschreven1. Ze observeerden zelfs vergelijkbare hersenactiviteit bij mensen die de show nooit hadden gezien, maar wel de verslagen van anderen erover hadden gehoord10.
“Het was een verrassing dat we diezelfde vingerafdruk zien wanneer verschillende mensen zich dezelfde scène herinneren, het in hun eigen woorden beschrijven, het zich herinneren op welke manier ze het zich ook willen herinneren,” zegt Chen. De resultaten suggereren dat hersenen – zelfs in hogere-orde regio’s die geheugen, concepten en complexe cognitie verwerken – meer gelijkaardig georganiseerd kunnen zijn tussen mensen dan verwacht.
Herinneringen samenvoegen
Naarmate nieuwe technieken een glimp opvangen van het engram, kunnen onderzoekers niet alleen beginnen met het bestuderen van hoe individuele herinneringen zich vormen, maar ook hoe herinneringen met elkaar interageren en in de loop van de tijd veranderen.
Aan de New York University gebruikt neurowetenschapper Lila Davachi MVPA om te bestuderen hoe de hersenen herinneringen sorteren die overlappende inhoud delen. In een studie uit 2017 met Alexa Tompary, toen een afgestudeerde student in haar lab, toonde Davachi vrijwilligers foto’s van 128 objecten, elk gekoppeld aan een van vier scènes – een strandscène verscheen bijvoorbeeld met een mok, en vervolgens een toetsenbord; een stadsgezicht werd gekoppeld aan een paraplu, enzovoort. Elk voorwerp verscheen met slechts één scène, maar veel verschillende voorwerpen verschenen met dezelfde scène11. In het begin, toen de vrijwilligers de voorwerpen aan hun overeenkomstige scènes koppelden, wekte elk voorwerp een ander hersen-activatiepatroon op. Maar een week later waren de neurale patronen tijdens deze herinneringstaak meer op elkaar gaan lijken voor voorwerpen die aan dezelfde scène gekoppeld waren. De hersenen hadden herinneringen gereorganiseerd op basis van hun gedeelde scène-informatie. “Die clustering zou het begin kunnen zijn van het leren van de ‘kern’ van informatie,” zegt Davachi.
Het clusteren van gerelateerde herinneringen zou mensen ook kunnen helpen om voorkennis te gebruiken om nieuwe dingen te leren, volgens onderzoek van neurowetenschapper Alison Preston aan de Universiteit van Texas in Austin. In een studie uit 2012 ontdekte Preston’s groep dat wanneer sommige mensen een paar afbeeldingen zien (zoals een basketbal en een paard), en later een ander paar zien (zoals een paard en een meer) dat een gemeenschappelijk item heeft, hun hersenen het patroon reactiveren dat is geassocieerd met het eerste paar12. Deze reactivering lijkt die gerelateerde beeldparen aan elkaar te binden; mensen die dit effect tijdens het leren vertoonden, waren later beter in het herkennen van een verband – geïmpliceerd, maar nooit gezien – tussen de twee plaatjes die niet samen voorkwamen (in dit geval de basketbal en het meer). “De hersenen leggen verbanden en geven informatie en kennis weer die buiten onze directe waarneming ligt,” legt Preston uit. Dit proces zou kunnen helpen bij een aantal alledaagse activiteiten, zoals het navigeren in een onbekende omgeving door ruimtelijke relaties af te leiden tussen een paar bekende oriëntatiepunten. Het kunnen verbinden van verwante stukjes informatie tot nieuwe ideeën zou ook belangrijk kunnen zijn voor creativiteit, of het zich voorstellen van toekomstige scenario’s.
In een vervolgstudie is Preston begonnen met het onderzoeken van het mechanisme achter het koppelen van herinneringen, en heeft ontdekt dat verwante herinneringen kunnen samensmelten tot een enkele representatie, vooral als de herinneringen kort na elkaar zijn verworven13. In een opmerkelijke convergentie heeft Silva’s werk ook ontdekt dat muizen de neiging hebben om twee herinneringen te koppelen die dicht in de tijd zijn gevormd. In 2016 heeft zijn groep waargenomen dat wanneer muizen leerden bang te zijn voor voetschokken in de ene kooi, ze ook angst begonnen uit te drukken ten opzichte van een ongevaarlijke kooi die ze een paar uur eerder hadden bezocht14. De onderzoekers toonden aan dat neuronen die de ene herinnering codeerden, gedurende ten minste vijf uur na het leren meer prikkelbaar bleven, waardoor een venster ontstond waarin zich een gedeeltelijk overlappend engram zou kunnen vormen. Toen zij actieve neuronen labelden, ontdekte het team van Silva inderdaad dat veel cellen deelnamen aan beide kooigeheugens.
Deze bevindingen suggereren enkele van de neurobiologische mechanismen die individuele herinneringen verbinden tot meer algemene ideeën over de wereld. “Ons geheugen bestaat niet alleen uit zakjes en eilandjes van informatie,” zegt Josselyn. “We bouwen concepten op, en we verbinden dingen met elkaar waartussen gemeenschappelijke draden zitten.” De prijs van deze flexibiliteit kan echter de vorming van valse of foutieve herinneringen zijn: Silva’s muizen werden bang van een ongevaarlijke kooi omdat hun herinnering daaraan zo dicht in de tijd was gevormd bij een angstige herinnering aan een andere kooi. Het extrapoleren van afzonderlijke ervaringen tot abstracte concepten en nieuwe ideeën brengt het gevaar met zich mee dat een aantal details van de afzonderlijke herinneringen verloren gaan. En naarmate mensen individuele herinneringen ophalen, kunnen deze aan elkaar gekoppeld raken of verward raken. “Geheugen is geen stabiel fenomeen,” zegt Preston.
Onderzoekers willen nu onderzoeken hoe specifieke herinneringen zich in de loop van de tijd ontwikkelen, en hoe ze kunnen worden aangepast, vervormd of zelfs opnieuw worden gecreëerd wanneer ze worden opgehaald. En met de mogelijkheid om individuele engramneuronen bij dieren te identificeren en te manipuleren, hopen wetenschappers hun theorieën te versterken over hoe cellen informatie opslaan en doorgeven – theorieën die tot nu toe moeilijk te testen waren. “Deze theorieën zijn oud en echt intuïtief, maar we kenden de mechanismen erachter echt niet,” zegt Preston. Door individuele neuronen aan te wijzen die essentieel zijn voor bepaalde herinneringen, kunnen wetenschappers in meer detail de cellulaire processen bestuderen waarmee belangrijke neuronen informatie verwerven, ophalen en verliezen. “We bevinden ons nu in een soort gouden tijdperk,” zegt Josselyn. “We hebben al deze technologie om een aantal zeer oude vragen te stellen.”