IL-6 pathway

De Ras-gemedieerde pathway, die via SHC, GRB2 (Growth Factor Receptor Bound protein-2), en SOS1 (Son of Sevenless-1) upstream en activerende MAP-kinases downstream werkt, activeert transcriptiefactoren zoals Elk1 en NF-IL-6 (C/EBP-Beta) die kunnen werken via hun eigen cognate response-elementen in het genoom. Deze factoren en andere transcriptiefactoren zoals Activating Protein-1 en SRF (Serum Response Factor), die op veel verschillende signaalwegen reageren, komen samen om een verscheidenheid van complexe promotors en enhancers te reguleren die op IL-6 en andere signaalfactoren reageren. Naast de JAK/STAT en Ras/MAP kinase routes, activeert IL-6 ook PI3K (Phosphoinositide-3 Kinase). De door IL-6 geactiveerde PI3K/Akt/NF-KappaB cascade werkt samen om het maximale anti-apoptotische effect van IL-6 tegen TGF-Beta (Transforming Growth Factor-Beta) te bereiken. Het anti-apoptotische mechanisme van PI3K/Akt wordt toegeschreven aan de fosforylering van het BCL2 (B-Cell Leukemia-2) familielid BAD (BCL2 Associated Death Promoter) door Akt. Het gefosforyleerde BAD wordt vervolgens geassocieerd met 14-3-3, dat BAD afzondert van BCLXL, waardoor celoverleving wordt bevorderd. Het reguleren van het BCL2-familielid wordt ook beschouwd als een van de anti-apoptotische mechanismen van STAT3, waarvan is gerapporteerd dat het in staat is BCL2 in pro-B-cellen te induceren. Beide door IL-6 geïnduceerde anti-apoptotische signaalwegen convergeren dus waarschijnlijk naar leden van de BCL2 familie, die stroomopwaarts van Caspase3 zouden kunnen werken. IL-6 blokkeert ook de door TGF-Beta geïnduceerde activering van Caspase3. Naast de inductie van BCL2 kan STAT3 de transcriptie van p21, dat betrokken is bij anti-apoptose, direct opreguleren. De beëindiging van de IL-6-achtige cytokinesignalering gebeurt door de werking van tyrosinefosfatasen, proteasoom en JAK-kinaseremmers SOCS (Suppressor of Cytokine Signaling), PIAS (Protein Inhibitors of Activated STATs), en internalisatie van de cytokinereceptoren via GP130. Een van de belangrijkste acties van IL-6 is de transcriptionele activering van APP-genen (Acute-Phase Plasma Proteins) in levercellen. SHP2 werkt als een negatieve regulator van de JAK/STAT-signalering, gedeeltelijk door de JAK-activiteit te verlagen, waardoor indirect de inductie van STAT3-afhankelijke APP-genen wordt gematigd. IL-6 stimuleert verschillende soorten leukocyten en de productie van acute-fase-eiwitten in de lever. Het is vooral belangrijk bij het aanzetten van B-cellen tot differentiatie in antilichaamvormende cellen (plasmacellen). IL-6 komt vrij in de circulatie, waar het op een hormoonachtige manier lipolyse en vetoxidatie induceert. In meer recente experimenten is aangetoond dat IL-6-infusie de glucoseverwijdering verhoogt tijdens een hyperinsulinemische euglykemische klem bij gezonde mensen. Behandeling van myotubes met IL-6 verhoogt de vetzuuroxidatie, de basale en insulinestimulerende glucose-opname en de translocatie van GLUT4 naar het plasmamembraan. Verder verhoogt IL-6 snel en duidelijk AMPK (AMP-activated protein kinase) en de metabole effecten van IL-6 werden opgeheven in AMPK dominant negatief-geïnfecteerde cellen. Tenslotte medieert IL-6 ontstekingsremmende effecten door de productie van ontstekingsremmende cytokinen te stimuleren en de productie van TNFα te onderdrukken. Wij suggereren dat IL-6 en andere spier-afgeleide cytokines (myokines) een rol kunnen spelen in het voorkomen van Type 2 diabetes.