Influenza-virussen behoren tot de familie Orthomyxoviridae en hebben een enkelstrengs gesegmenteerd RNA-genoom. De influenzavirussen worden op basis van hun kernproteïnen ingedeeld in de typen A, B en C. Type A-virussen worden verder onderverdeeld op basis van hun omhullende glycoproteïnen met hemagglutinine (HA) of neuraminidase (NA) activiteit. Kenmerkend voor veel RNA-genoomvirussen is dat het influenzavirus een hoog mutatiepercentage en frequente genetische herschikking (combinatie en herschikking van genetisch materiaal) ondergaat, wat leidt tot variabiliteit in HA- en NA-antigenen. Kleine veranderingen in de eiwitstructuur van influenza A-stammen (“antigene drift”) komen vaak voor, waardoor het virus in staat is herhaalde influenza-uitbraken te veroorzaken door immuunherkenning te omzeilen. Grote veranderingen in het HA-antigeen van influenzatype A (“antigenic shift”) worden veroorzaakt door reassortment van verschillende influenza A-subtypes, zoals tussen dierlijke en menselijke subtypes, en in zeldzame gevallen kunnen dergelijke verschoven virussen resulteren in stammen die grote regionale of wereldwijde pandemische uitbraken kunnen veroorzaken. Influenza B- en C-virussen treffen vooral de mens, terwijl influenza A-virussen een hele reeks zoogdier- en vogelsoorten infecteren. Alleen type A en B veroorzaken ziekten bij de mens van enig belang.
Influenzavirus wordt hoofdzakelijk overgedragen via druppeltjes of ademhalingssecreties van besmette personen. Influenza komt overal ter wereld voor, met een jaarlijks wereldwijd aanvalspercentage dat wordt geschat op 5 – 10% bij volwassenen en 20 – 30% bij kinderen. Influenza gaat gepaard met een aanzienlijke economische last als gevolg van de kosten voor gezondheidszorg, verloren arbeids- of schooldagen en algemene sociale ontwrichting in alle leeftijdsgroepen. Secundaire bacteriële longontsteking is een frequente complicatie van een influenzainfectie, vooral bij ouderen en mensen met bepaalde chronische ziekten, en leidt tot een aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit. Een influenzapandemie is een zeldzame maar recurrente gebeurtenis.
Bescherming tegen klinische ziekte wordt voornamelijk verleend door serumantilichamen, terwijl mucosale IgA-antilichamen bijdragen tot resistentie tegen infectie. HA is het belangrijkste antigene doelwit van neutraliserende antilichamen. Als gevolg van antigene drift en antigene verschuiving kan het beschermende effect van antilichamen tegen een bepaalde stam in de loop van de tijd echter afnemen of verloren gaan, waardoor mensen relatief of volledig onbeschermd zijn tegen de nieuwe stammen die in omloop zijn.
Influenzavaccins
De Wereldgezondheidsorganisatie bekijkt tweemaal per jaar de mondiale epidemiologische situatie en beveelt zo nodig nieuwe vaccinstam(men) aan op grond van de beschikbare gegevens. In het algemeen zijn seizoensgriepvaccins trivalent, en bevatten ze een mengsel van influenza A- en B-stammen die naar verwachting het komende seizoen het meest zullen circuleren. Er zijn echter monovalente vaccins geproduceerd tegen kandidaat-pandemische stammen. Het is nu gebruikelijk om voor de productie reassortante stammen te gebruiken die een hoge opbrengst aan de juiste oppervlakte-antigenen opleveren. Reassortante stammen voor de productie van vaccins hebben de oppervlakteglycoproteïnen (HA en NA) van het circulerende epidemische virus, maar de inwendige proteïnen van een gestandaardiseerde productiestam, waardoor veel van de risico’s die verbonden zijn aan de hantering van pathogene stammen, worden geëlimineerd. Het virus wordt gekweekt in kuikenembryo’s of celculturen voor de productie van vaccins. Omdat er snel nieuwe vaccins moeten worden geproduceerd als reactie op de waarschijnlijke stammen die worden geïdentificeerd, moet er een unieke reeks wettelijke voorschriften worden toegepast op de ontwikkeling, het testen en het in omloop brengen van zowel seizoensgriepvaccins als vaccins tegen een influenzapandemie. Er zijn twee soorten griepvaccins beschikbaar, een geïnactiveerd (gedood) preparaat dat wordt geïnjecteerd en een verzwakt griepvaccin dat gewoonlijk nasaal wordt toegediend.
Er zijn drie soorten geïnactiveerde vaccins, de hele virusvaccins, gesplitste virusvaccins, en subunitvaccins. In gesplitste virusvaccins is het virus ontregeld door een detergens. In subunit-vaccins zijn HA en NA verder gezuiverd door verwijdering van andere virale componenten. Sommige formuleringen bevatten hulpstoffen en de meeste multidosisflacons bevatten het conserveermiddel thiomersal. Levende, verzwakte influenzavaccins zijn gebaseerd op een temperatuurgevoelige variant van het vaccinvirusstammen die zich goed vermeerderen in de nasofarynx maar slecht in de lagere luchtwegen.
Influenzavaccin Standaardisatie
Geschreven normen
Geïnactiveerde vaccins
De aanbevelingen van de WHO voor de productie en kwaliteitscontrole van geïnactiveerde influenzavaccins werden voor het eerst ontwikkeld in 1967 en vervolgens herzien in 1978, 1990 en 2003. Bij de meest recente herziening is rekening gehouden met het gebruik van zoogdiercellen voor de productie, het gebruik van hulpstoffen, de ontwikkeling van “reverse genetics” voor het genereren van vaccinvirussen, en de toegenomen mate van planning voor pandemieën.
- Aanbevelingen voor de productie en controle van (geïnactiveerd) influenzavaccin, WHO Technical Report Series No. 927, Annex 3
pdf, 236kb - Addendum bij: Bijlage 3 van WHO Technical Report Series, No. 927 – Labelling information of inactivated influenza vaccines for use in pregnant women, TRS 1004, Annex 8
pdf, 147kb
Live attenuated vaccines
De aanbevelingen van de WHO voor de productie en kwaliteitscontrole van levend verzwakte influenzavaccins werden in 1978 geformuleerd om rekening te houden met de toegenomen belangstelling voor immunisatie met behulp van levend verzwakte virussen die door de natuurlijke wijze van infectie zijn geïntroduceerd. Deze aanbevelingen zijn vervolgens herzien en door het ECBS tijdens zijn 60e vergadering in 2009 aangenomen.
- Aanbevelingen van de WHO om de kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid van griepvaccins (humaan, levend verzwakt) voor intranasale toediening te waarborgen, Technical Report Series, 977, Annex 4
pdf, 942kb
Pandemische vaccins
Richtsnoeren om de nationale regelgevende instanties (NRI’s) en vaccinfabrikanten te voorzien van actueel advies over de regelgevingsprocedures voor pandemische griepvaccins, regelgevingsoverwegingen waarmee rekening moet worden gehouden bij de beoordeling van de kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid van kandidaat-vaccins en vereisten voor een doeltreffende bewaking van pandemische influenzavaccins na het in de handel brengen, werden in 2007 en in 2016 door het ECBS bekrachtigd.
Zorgvuldige risicobeoordeling en strikte voorzorgsmaatregelen op het gebied van bioveiligheid en biobeveiliging zijn nodig in laboratorium- en productieomgevingen om de veilige hantering van humane pandemische influenzavirussen, kandidaat-vaccinvirussen (CVV’s) en influenzavirussen met pandemisch potentieel (IVPP) te waarborgen, aangezien het ongecontroleerd vrijkomen van dergelijke virussen een aanzienlijk effect op de volksgezondheid kan hebben. In 2007 zijn de bioveiligheidsrisicobeoordeling en de richtsnoeren van de WHO voor de productie en kwaliteitscontrole van pandemischegriepvaccins voor de mens gepubliceerd, als reactie op de pandemische dreiging die uitgaat van hoogpathogene aviaire-influenzavirussen (HPAI) A(H5N1)-virussen en de noodzaak om met de ontwikkeling van vaccins te beginnen. Sindsdien is de ervaring met het gebruik van zowel IVPP- als pandemievirussen bij de ontwikkeling en productie van CVV’s wereldwijd toegenomen. Naar aanleiding van de pandemie van 2009, veroorzaakt door het virus van het subtype A(H1N1)pdm09, en de opkomst van laagpathogene aviaire-influenzavirussen (LPAI) A(H7N9)die mensen kunnen besmetten en ernstige ziekte met een hoog sterftecijfer kunnen veroorzaken, heeft de WHO de richtsnoeren van 2007 tweemaal bijgewerkt. Bovendien zijn in verscheidene WHO-raadplegingen – waaronder de tweejaarlijkse WHO-vergaderingen over de samenstelling van vaccins, het Wereldactieplan voor influenzavaccins en “switch”-vergaderingen over de reactie op influenzavaccins bij het uitbreken van een pandemie – de tijdschema’s voor het testen van CVV’s aangemerkt als een van de knelpunten voor een snelle reactie op vaccins. In het licht van deze en andere ontwikkelingen hebben de industrie, de regelgevende instanties en de laboratoria van het Global Influenza Surveillance and Response System (GISRS) van de WHO de WHO verzocht om een herziening van de richtsnoeren van 2007. Na een reeks raadplegingen werden de bijgewerkte richtsnoeren in 2018 door de ECBS bekrachtigd en als bijlage 3 gepubliceerd in TRS 1016.
- Regulatory preparedness for human pandemic influenza vaccines, TRS 963, Annex 2
pdf, 5.94Mb - Guidelines on regulatory preparedness for provision of marketing authorization of human pandemic influenza vaccines in non-vaccine-producing countries, TRS 1004, Annex 7
pdf, 193kb - Guidelines for the safe development and production of vaccines to human pandemic influenza viruses and influenza viruses with pandemic potential, Annex 3, TRS 1016
pdf, 250kb
Vervanging van Annex 5 van WHO TRS No. 941; en de WHO 2009 A(H1N1) updated, ad de WHO 2013 A/H1N1) update - Generic protocol for the calibration of seasonal and pandemic influenza antigen working reagents by WHO essential regulatory laboratories, TRS 979, Annex 5
pdf, 192kb - WHO WG meeting on Revision of WHO TRS 941, Annex 5: WHO Biosafety Risk Assessment and Guidelines for the Production and Quality Control of Human Influenza Pandemic Vaccines, 9-10 mei 2017
pdf, 180kb - Informeel overleg over WHO biosafety risk assessment and guidelines for the production and quality control of novel human influenza candidate vaccine viruses and pandemic vaccines, Genève, Zwitserland, 23-24 april 2018
pdf, 460kb
Referentiemateriaal
Vanwege de behoefte aan formuleringen die overeenkomen met de momenteel circulerende influenzastammen, worden kandidaat-vaccinvirussen (productievirussen) die overeenkomen met de virussen die worden aanbevolen voor opname in seizoensgebonden en pandemische vaccins, geproduceerd en op verzoek gedistribueerd naar gekwalificeerde instellingen door de WHO-samenwerkende centra voor referentie en onderzoek naar influenza.
Referentieantigenen en antiserumreagentia voor de standaardisatie van vaccins worden door verschillende laboratoria geproduceerd. Deze zijn wegens tijdgebrek niet als WHO-referentiematerialen vastgesteld door het Comité van deskundigen inzake biologische standaardisatie (ECBS).
- Generiek protocol voor de kalibratie van seizoensgebonden/pandemische influenza-antigeen-werkreagentia door de essentiële regelgevende laboratoria van de WHO
pdf, 191kb
Dit document bevat een generiek protocol voor de kalibratie van influenza-antigeen-werkreagentia door de vier essentiële regelgevende laboratoria van de WHO (ERL’s). Het vertegenwoordigt de consensus van de ERL’s over het proces van het toekennen van een potentiewaarde aan een nieuw influenza-antigeenreagens voor gebruik bij het testen van de potentie van geïnactiveerde influenzavaccins. Een influenza-antigeen werkreagens (of referentie-antigeen) is een preparaat van geïnactiveerd volledig virus dat gevriesdroogd is en gekalibreerd is zoals uiteengezet in dit document.
Het kalibratieproces omvat de bereiding van een primaire vloeibare standaard (PLS) en een grote partij gevriesdroogd antigeen door een van de ERL’s. De PLS wordt aan alle andere ERL’s verstrekt voor onafhankelijke kalibratie. Monsters van het gevriesdroogde antigeen worden ook aan de andere ERL’s verstrekt en met behulp van SRD tegen de PLS gekalibreerd.
Vergaderingsverslagen
- Executive summary of WHO consusltation on influenza vaccines for pregnant and lactating women: Klinische gegevensvereisten voor productetikettering.
pdf, 400kb - Uitvoerende samenvatting: WHO-werkgroepvergadering over etiketteringsinformatie van influenzavaccins bedoeld voor gebruik bij zwangere vrouwen, 24-25 september 2015, Genève, Zwitserland
pdf, 214kb - Uitvoerende samenvatting: WHO informal consultation on labelling information of influenza vaccines intended to be used in pregnant women, 4-5 April 2016, Genève, Zwitserland
pdf, 47kb
Essential Regulatory Laboratories (ERL)
- Center for Biologics Evaluation and Research (CBER), USA
- National Institute for Biological Standards and Control (NIBSC), UK
- National Institute for Infectious Disease (NIID), Japan
- Therapeutic Goods Administration (TGA), Australië.
Geprekwalificeerde griepvaccins
Griepvaccins, zowel pandemische als seizoensvaccins, zijn geprekwalificeerd voor aankoop door VN-organisaties:
- Vaccins met geprekwalificeerde kwaliteit