Infraputaminale ‘Lacunes’

In zijn gedetailleerde classificatie van lacunes en andere verschillende cavitaire toestanden, illustreerde Marie1 het bruto uitzicht van een bepaald type “lacune,” die hij beschreef als een solitaire holte, variërend van de grootte van een linze tot die van een kleine boon, gelegen in het inferieure deel van de lenticulaire kern. Marie dacht dat deze letsels te wijten waren aan een verwijding van de perivasculaire ruimte rond een lenticulostriate slagader bij zijn ingang in de lentiforme kern, maar gaf geen details over de histologie. Meer recent rapporteerde Poirier2 de microscopische bevindingen in een asymptomatische “lacuna” met een diameter van 12 mm, gelegen in het laterale subputaminale gebied. De laesie was bekleed met epitheel en doorkruist door normale slagaders, in overeenstemming met een vergrote perivasculaire ruimte (EPVS). Het geval van Poirier lijkt het bestaan van deze infraputaminale lacunes (IPL’s) te bevestigen en ook de hypothese van Marie dat het EPVS’s zijn. Jungreis et al3 hebben op MRI hyperintensiteiten van meer dan 5 mm diameter in het infraputaminale gebied geconstateerd op T2-gewogen beelden die compatibel zijn met IPL’s, maar zij verstrekten geen pathologische correlaties ter ondersteuning van hun conclusie dat deze hyperintensiteiten worden veroorzaakt door EPVS’s.

Meer recent, echter, rapporteerden Braffman et al4 dat een enkele, ovale, duidelijk gedefinieerde laesie liggend in de regio van het laterale putamen, op een locatie identiek aan de IPL van Poirier, histologisch een infarct was. Bovendien vonden we een casusverslag van een CT laesie met de karakteristieke grootte, vorm en locatie van een IPL, die werd geïdentificeerd als een infarct.5 We hebben ook opgemerkt dat IPL’s vaak als lacunaire infarcten worden gerapporteerd op routine MR- en CT-onderzoeken.

De huidige studie werd ondernomen (1) om de pathomorfologie van IPL’s te bepalen en om te beslissen of IPL’s infarcten of EPVS’s zijn, (2) om de radiologische kenmerken van IPL’s te bepalen en om de frequentie van IPL’s op seriële MR-scans vast te stellen, en (3) om te bepalen hoe IPL’s worden gerapporteerd in routine beeldvormingsrapporten en in de literatuur.

Onderwerpen en methoden

Twee onafhankelijke waarnemers evalueerden seriële MR-scans van opeenvolgende patiënten die een MRI van de hersenen ondergingen in een poliklinische setting. Wij noteerden de aanwezigheid van (1) IPL’s en hun MR karakteristieken, (2) meervoudige subcorticale EPVS’s gelokaliseerd nabij de vertex (kleine focale hyperintensiteiten die alleen werden gezien op zwaar gewogen T2 sequenties), en (3) confluente witte stof hyperintensiteiten compatibel met subcorticale arteriosclerotische encephalopathie. De ventriculaire index6 werd gemeten.

De aanwezigheid van een eerdere beroerte, hypertensie en diabetes werd vastgesteld aan de hand van een vragenlijst die aan de patiënten werd gegeven ten tijde van de MR-scan of aan de hand van dossieronderzoek. Vasculaire risicofactoren en MR-bevindingen werden vergeleken tussen patiënten met en zonder IPL’s. Bij patiënten met IPL’s werden de neurologische symptomen en verschijnselen verder bepaald aan de hand van dossieronderzoek of telefonisch contact met de huisarts.

In hersenen met IPL’s die bij autopsie werden onderzocht, noteerden we de anatomische locatie van IPL’s. We onderzochten het infraputaminale gebied microscopisch met secties gekleurd met hematoxyline en eosine, Luxol fast blue/periodiek zuur-Schiff voor myeline, Gomori’s trichrome kleuring voor bindweefsel, en Verhoeff’s elastische kleuring. Immunohistochemie werd uitgevoerd op paraffine secties indien nodig, met antilichaam tegen gladde spier actine (Biogenex) om de gladde spier component van de arteriële wanden te identificeren, evenals pericyte proliferatie in de adventitia. De relatie van de lenticulostriate slagaders met de typische locatie van IPLs werd bestudeerd met postmortale angiografie.

We bekeken de rapporten van alle scans met IPLs op in vivo scans. Om te bepalen of er in de literatuur klinische kenmerken aan IPL’s werden toegeschreven, voerden we een MEDLINE-zoekopdracht uit voor putaminale infarcten en bekeken we gepubliceerde CT- en MR-afbeeldingen voor laesies die op IPL’s lijken. We bekeken ook de inclusiecriteria in recente studies naar asymptomatische beroertes.

Resultaten

Radiologische bevindingen

Er werden in totaal 100 seriële MR-scans bekeken, en er werden drie patiënten met IPL’s gevonden (3%). Negen andere scans met IPL’s waren beschikbaar: 7 met in vivo MR scans en 2 met postmortale MR scans. IPL’s waren duidelijk begrensde ovale laesies die isointense waren met de cerebrospinale vloeistof op alle beeldvormende sequenties, waardoor ze hypointense waren op T1-gewogen sequenties (Fig 1), isointense op protonendichtheid, en hyperintense op zwaar gewogen T2 sequenties ten opzichte van de hersenen (Fig 2, middenpaneel). De langste diameter van de IPL’s was 10 mm. IPLs hadden soms een gelobuleerd uiterlijk of bestonden uit twee of drie kleinere focale hyperintensiteiten (Fig 2, middenpaneel).

Er waren geen verschillen in corticale EPVS of in confluente witte stof ziekte tussen scans met en zonder IPLs, maar de ventriculaire index was kleiner bij patiënten met IPLs (39,1) dan bij patiënten zonder IPLs (46,4). Superpositie van coronale en axiale postmortale micoangiografische beelden en MR-beelden toonden aan dat IPL’s zich bevonden op een punt waar meerdere laterale lenticulostriate slagaders samenvloeien en scherp dorsaal draaien. IPL’s werden ofwel gerapporteerd als lacunaire infarcten (6/10) of anders niet vermeld in het scanverslag (4/10).

Clinische bevindingen

Bij de 12 patiënten met IPL’s konden geen neurologische symptomen in verband worden gebracht met de IPL’s. Bij één patiënt werd een zuivere motorische hemiparese met een voorbijgaande taalstoornis toegeschreven aan wat gedacht werd een klein diep infarct van het putamen te zijn, gezien op CT (Fig 2, bovenste paneel). MR toonde echter aan dat de laesie die op CT was gezien een IPL was en onthulde een infarct in de ipsilaterale corona radiata dat niet was gezien op CT en dat waarschijnlijk de oorzaak van de symptomen was (Fig 2, middelste en onderste paneel). Er waren geen verschillen in hypertensie of diabetes tussen patiënten met en zonder IPL. De leeftijd neigde lager te zijn bij patiënten met IPL (64,8 jaar) dan bij patiënten zonder IPL (71,6 jaar). De jongste patiënt met een IPL was 36 jaar.

Pathologie

Histologie was beschikbaar in vijf hersenen met IPL’s, en correlatie met MR was beschikbaar in drie van deze. In één van hen werd de IPL gezien op een in vivo scan (Fig 1), en in twee hersenen werden IPL’s gevonden op postmortale MRI. In nog eens twee hersenen waarbij IPL’s bij autopsie werden aangetroffen, werd geen MRI of CT verricht. De IPL’s bestonden uit één grote EPVS of uit een groep van meerdere kleinere EPVS’en. Op coronale doorsnede lagen de EPVS’en altijd lateraal van de voorste commissuur. Bruto kenmerken die diagnostisch waren voor EPVS waren de volgende: (1) de laesies bevatten gepatenteerde, histologisch normale bloedvaten; (2) de wanden van de holte waren regelmatig en duidelijk afgebakend; (3) er werden geen afgesloten slagaders gezien in de nabijheid van de IPL; en (4) het omringende weefsel was niet geïnfarcteerd.

Op histologische coupes waren slagaders in longitudinale en transversale profielen aanwezig binnen de IPL’s. Sommige vasculaire profielen die de IPL’s bezetten waren kronkelig, wat wijst op rek. Vaak waren seriële histologische coupes nodig om de vaatelementen die door de IPL lopen zichtbaar te maken. Elastische kleuringen en immunokleuren voor gladde spieractine toonden aan dat de vaatpopulatie binnen een IPL bestond uit ofwel alleen slagaders ofwel uit zowel slagaderlijke als veneuze structuren. In seriële secties van de uitgezette ruimtes die geen vaatprofielen bevatten, waren verdikte collageenbundels tangentieel aan de adventitia of losgemaakte leptomeninges aanwezig. De adventitia was vaak dikker dan gezien in vaten op dezelfde plaats in hersenen zonder vergrote perivasculaire ruimtes. Meerdere corpora amylacea waren aanwezig in het hersenparenchym rondom de IPL in twee van de hersenen. Deze leken het onmiddellijke subpiële parenchym af te bakenen. De witte stof rond de IPL in die twee hersenen vertoonde ook vacuolatie en verminderde myelineverkleuring met minimale gliosis. We hebben de typische histologische veranderingen van infarcten in geen van onze IPL’s waargenomen.

Literature Review

In het literatuuronderzoek vonden we zes publicaties in peer-reviewed tijdschriften57891011 die beelden bevatten van MR- of CT-laesies die qua grootte, vorm en locatie identiek waren aan IPL’s. De laesies werden allemaal beschreven als infarcten, maar de klinische syndromen die werden gerapporteerd in associatie met deze waren allemaal verschillend: pijnlijke tonische spasmen,7 parkinsonisme,5 hemiballismus,8 cervicale dystonie9 (geval 1), arm zwakte10 en asymptomatisch in associatie met subarachnoïdale bloeding11 (geval 1). Bovendien konden wij in de door ons bestudeerde studies van asymptomatische infarcten geen vermelding vinden dat naar IPL’s was gezocht of dat deze waren uitgesloten. Een recent rapport van de Asymptomatic Carotid Atherosclerosis Study geeft bijvoorbeeld geen duidelijke beschrijving van wat op CT of MRI als een asymptomatisch herseninfarct moet worden beschouwd.12

Discussie

Wij hebben IPL’s gevonden als asymptomatische EPVS’s en een relatief frequente bevinding op seriële MR scans. Wij vonden geen aanwijzingen voor een associatie van IPL’s met hersenischemie, beroerte symptomen, of bewegingsstoornissen. Net als andere EPVSs lijken IPLs niet direct het gevolg te zijn van focale cerebrale ischemie,13 en EPVSs zijn slechts zelden symptomatisch.1415 Ons rapport is van klinische relevantie omdat verkeerde interpretatie van radiologische bevindingen vaak voorkomt57891011 en kan leiden tot inadequaat management.

De histologie die ten grondslag ligt aan IPLs was diagnostisch voor EPVS in alle vijf de gevallen die we onderzochten. De laesie die Braffman et al4 op histologisch vlak een infarct noemden, was op proton density MR-beelden isodens met cerebrospinale vloeistof, zoals een EPVS. Wij interpreteren de foto’s in dat rapport ook als compatibel met een EPVS. De histologie beschreven in dat rapport lijkt ook compatibel met een EPVS als, zoals in veel van onze seriële secties, het onderzochte deel van de uitgezette ruimte toevallig geen vasculaire profielen bevatte. Occlusie van enkele of meervoudige lenticulostriate slagaders nabij hun oorsprong veroorzaakt een gebied van necrose dat zich distaal uitstrekt langs het gehele verloop van de geoccludeerde slagader16 aangezien penetrerende slagaders eindarteriën zijn en er geen collateralen zijn om de doorstroming distaal van de occlusie te herstellen. De laterale lenticulostriate slagaders zijn lang en strekken zich meestal uit tot in de laterale ventrikel, en occlusie van één of meer van deze ter hoogte van het inferieure putamen zou zeer onwaarschijnlijk zijn om een lacunair infarct van de grootte en vorm van een IPL te produceren.

Het gebrek aan relateerbare neurologische symptomen en tekens bij IPL’s spreekt tegen dat deze laesies lokale structurele schade veroorzaken. Infarcten van het putamen kunnen symptomatisch zijn,17 en het is waarschijnlijk dat ten minste enkele van de door ons gerapporteerde IPL’s symptomen zouden hebben veroorzaakt als het putamen beschadigd zou zijn geweest. Wij hebben echter aangetoond dat IPL’s infraputaminaal zijn en zich op beeldvorming alleen in het putamen lijken te bevinden vanwege een partieel volume-effect. EPVSs zijn gewoonlijk asymptomatisch,14 maar Poirier et al15 veronderstelden dat ze soms spontaan kunnen vergroten, en neurologische stoornissen kunnen veroorzaken door lokale drukeffecten. Er waren geen aanwijzingen voor een lokaal massa-effect in een van onze gevallen, noch op beeldvorming, noch bij autopsie.

Zowel onze serie als de gevallen die we hebben bekeken laten zien dat IPL’s worden gediagnosticeerd als infarcten, en verschillende neurologische stoornissen zijn er aan toegeschreven,57891011 waarschijnlijk ten onrechte. De zes casusbeschrijvingen die wij in de literatuur vonden, bevatten verslagen van zeer verschillende bewegingsstoornissen. Dit weerspiegelt waarschijnlijk een tendens onder neurologen om klinische bewegingsstoornissen te koppelen aan beeldvormingsafwijkingen in de basale ganglia. Als IPL’s symptomatisch zouden zijn, zouden ze waarschijnlijk geen vijf verschillende klinische syndromen opleveren.

Het feit dat IPL’s niet algemeen erkend worden als verschillend van infarcten heeft implicaties voor studies van asymptomatische beroerte. IPL’s worden waarschijnlijk eerder verward met infarcten op CT dan op MRI, omdat ze op CT alleen door hun locatie en vorm kunnen worden onderscheiden van lacunaire infarcten. De gerapporteerde frequentie van asymptomatische infarcten van 15%12 zou waarschijnlijk afnemen als IPL’s worden uitgesloten. De potentiële fout kan het grootst zijn bij de interpretatie van subcorticale laesies in of nabij het putamen.

Hoewel EPVS met een diameter van minder dan 5 mm kunnen worden aangetroffen op de typische infraputaminale locatie van IPL’s (Fig 1, rechterbovenpaneel, rechterzijde van de hersenen), werden deze in onze studie niet meegeteld als IPL’s om IPL’s te onderscheiden van kleine EPVS’s die vaak worden gezien in de regio van de voorste commissuur. Perivasculaire ruimtes met een diameter kleiner dan 2 mm op een soortgelijke plaats als IPL’s worden frequent gevonden op MRI en zijn net als IPL’s niet geassocieerd met risicofactoren. IPL’s verschillen van andere EPVS’en met een diameter van meer dan 2 mm, die geassocieerd zijn met leeftijd en hypertensie.14 Hoewel het aantal vergeleken patiënten te klein was om definitieve conclusies te trekken, suggereren het ontbreken van associatie van IPL’s met belangrijke vasculaire risicofactoren en beroerte symptomen in de huidige studie en de tendens naar een lagere leeftijd dat IPL’s deel kunnen uitmaken van een continuüm van peri-vasculaire ruimte-grootte gerelateerd aan de ontwikkeling en locatie van de lenticulostriate arteriën.

In onze studie toonde postmortale angiografie aan dat het kronkelige verloop van de lenticulostriaten het meest uitgesproken kan zijn bij het inferieure putamen, waar zij van richting veranderen van een laterale naar een dorsomediale weg en dicht bij elkaar gegroepeerd zijn. Op die plaats kan een proximale perivasculaire ruimte “normaal” groot zijn omdat zij verscheidene vaten bevat. Dit zou analoog zijn aan een kleine cisternale vergroting van de subarachnoïdale ruimte die grenst aan de perivasculaire ruimte langs het verloop van deze slagaders. In sommige gevallen kan een perivasculair trauma als gevolg van pulsaties van meerdere kleine slagaders de ruimte vergroten en een factor zijn bij het ontstaan van IPL’s.18 De aanwezigheid van histologisch bewijs van perivasculaire krimp in de vorm van reactieve astrocytose, myeline pallor, en corpora amylacea in twee van onze gevallen suggereert dat er ook een ex vacuo component kan zijn in de pathogenese van IPL’s.

Concluderend hebben wij gevonden dat IPL’s EPVS’en zijn die relatief frequent voorkomen en herkenbaar zijn aan hun beeldvormende kenmerken. IPL’s mogen niet worden verward met lacunaire infarcten, en IPL’s moeten specifiek worden uitgesloten in studies naar stille herseninfarcten. Neurologische stoornissen, met name bewegingsstoornissen, mogen niet aan IPL’s worden toegeschreven.

Footnotes