1 Bovine Ketosis
Bovine ketosis is eigenlijk minstens drie verschillende syndromen die voorkomen bij koeien tijdens de lactatie (Kronfeld, 1980; Kronfeld et al., 1983). De syndromen worden gekenmerkt door anorexie, depressie (meestal), ketonemie, ketolactie, keton-urie, hypoglykemie, en verminderde melkproductie. De drie syndromen zijn ondervoedingsketose, alimentaire ketose en spontane ketose.
Ondervoedingsketose treedt op wanneer een melkkoe onvoldoende calorieën binnenkrijgt om aan de lactatiebehoefte plus lichaamsonderhoud te voldoen. Deze vorm van ketose kan handig worden onderverdeeld in nutritionele ondervoedingsketose en secundaire (of gecompliceerde) ketose. Secundaire ketose treedt op wanneer de koe een normale eetlust heeft, maar te weinig voer krijgt of een dieet met een lage metabolische energiedichtheid. Secundaire ketose treedt op wanneer een koe een andere ziekte heeft, zoals hypocalciëmie, mastitis en metritis, waardoor de eetlust onderdrukt wordt en de koe onvoldoende voedingsstoffen opneemt. In de meeste opzichten lijkt ondervoedingsketose op de eerder toegelichte hongerketose, behalve dat er de extra calorische en glycemische belasting van de melkproductie is.
Alimentaire ketose treedt op wanneer vee bedorven kuilvoer heeft gekregen dat overmatige hoeveelheden boterzuur bevat (Adler et al., 1958; Brouwer en Kijkstra, 1938). Zoals eerder besproken, heeft het pensepitheel een hoge capaciteit om butyraat te activeren tot acetoacetaat en 3-hydroxybutyraat. Onder omstandigheden waarin overmatig butyraat aan het pensepitheel wordt aangeboden, zullen grote hoeveelheden 3-hydroxybutyraat worden geproduceerd en in de circulatie vrijkomen met ketose als gevolg. Alimentaire ketose is dan eigenlijk butyraat-toxicose.
Spontane ketose is waarschijnlijk de meest voorkomende, de meest onderzochte, de meest controversiële, en de minst begrepen vorm van runderketose. Het komt voor bij hoogproductieve melkkoeien die op het hoogtepunt van de lactatie zijn, toegang hebben tot overvloedig kwaliteitsvoeder, en geen andere ziekte hebben (Baird, 1982; Kronfeld, 1980). De ziekte gaat niet gepaard met ernstige acidose (Sykes et al., 1941), en spontaan herstel komt vaak voor, hoewel de melkproductie sterk daalt (Baird, 1982; Kronfeld, 1980). Er zijn verschillende schema’s voorgesteld voor de moleculaire pathogenese van het syndroom. Bij de bespreking van deze schema’s zal blijken dat zij elkaar niet noodzakelijk uitsluiten en dat meer dan een ervan correct kan zijn en tegelijkertijd bij hetzelfde dier kan voorkomen.
De meest aanvaarde theorie van runderketose is de hypoglykemie-theorie (Baird, 1982). In deze theorie is hypoglycemie de drijvende kracht in het syndroom en veroorzaakt uiteindelijk de ketonemie. Melkkoeien worden meer geselecteerd om in de kudde te blijven vanwege de melkproductie dan vanwege enige andere factor. Al vele generaties lang zijn melkkoeien dus geselecteerd op een metabolisch agressieve melkklier. Dit selectiecriterium houdt in dat de melkklier een zo groot mogelijke hoeveelheid melk moet produceren, zonder rekening te houden met de metabolische gevolgen voor de rest van het dier. Het is dan ook niet verwonderlijk dat de melkklier soms sneller glucose aan het plasma onttrekt dan de lever weer kan leveren, wat zelfs bij een goed gevoed dier tot hypoglykemie leidt. De hypoglykemie zal leiden tot ketonemie door mechanismen die eerder en later in deze bespreking zijn besproken. De hypoglykemie en ketonemie kunnen de koe zo ziek maken dat zij haar voeropname zal verminderen. Op dat moment lijkt het syndroom op ondervoedingsketose.
Zoals eerder uitgelegd, staat een hoge melkproductie gelijk aan een hoge plasmaglucoseconsumptie door de melkklier, wat weer gelijk staat aan een hoge levergluconeogenese. In een lacterende koe vormt de plasmaglucoseconcentratie het evenwichtspunt tussen de leverglucoseproductie en het perifere glucosegebruik, waarbij de melkklier de voornaamste gebruiker is. Indien het perifere glucosegebruik de leverglucoseproductie zou overschrijden, zou dit tot hypoglykemie leiden. In theorie zou hypoglykemie onder deze omstandigheden moeten leiden tot een daling van het plasma-insulinegehalte en een stijging van het plasma-glucagongehalte. Lagere plasma-insuline- en hogere plasma-glucagon-spiegels zouden de activiteit van hormoongevoelige lipase in vetweefsel moeten verhogen, hetgeen tot hogere plasma-spiegels van LCFA zal leiden. Bijgevolg zullen meer LCFA de lever bereiken en zal de capaciteit van de lever om ze volledig te oxideren of te veresteren, overschreden worden, met verhoogde ketogenese als gevolg.
Welke bewijzen ondersteunen deze theorie? Ten eerste is de overgrote meerderheid van koeien met klinische spontane ketose inderdaad hypoglycemisch (Baird et al., 1968; Gröhn et al., 1983; Schwalm en Schultz, 1976). Ten tweede zijn koeien met spontane ketose meestal hypoinsulinemisch (Hove, 1974; Schwalm en Schultz, 1976). Ten derde is gebleken dat melkkoeien na de lactatie verhoogde plasma-immunoreactieve glucagonspiegels hebben in vergelijking met de periode vóór de lactatie (De Boer et al., 1985; Manns, 1972), een niveau dat nog hoger is bij koeien met ketose (Sakai et al., 1993). Ten vierde hebben ketotische koeien verhoogde niveaus van plasma LCFA (Baird et al., 1968; Ballard et al., 1968; Schwalm en Schultz, 1976).
Er is enig onderzoek verricht naar moleculaire mechanismen van ketogenese in de lever ketotische koeien (Baird et al., 1968; Ballard et al., 1968). In het bijzonder is er belangstelling geweest voor het mitochondriale oxaloacetaatgehalte in de lever. Bij de bespreking van ketogenese eerder werd opgemerkt dat wanneer verhoogde niveaus van plasma-LKFA’s optreden, de lever deze kan herveresteren of oxideren tot acetyl-CoA. Het acetyl-CoA kan worden geoxideerd tot kooldioxide, mits er voldoende oxaloacetaat is om als citraat in de citroenzuurcyclus terecht te komen. Om de citroenzuurcyclus te laten werken, moet er ook een voldoende hoeveelheid ADP beschikbaar zijn voor fosforylering, anders zal ophoping van NADH de cyclus vertragen. Als acetyl-CoA zich ophoopt, zal de overmaat worden omgeleid naar ketogenese.
Twee studies hebben getracht de oxaloacetaatconcentraties in de levers van ketotische koeien te onderzoeken (Baird et al., 1968; Ballard et al., 1968). Er werden verschillende methodologieën gebruikt om de oxaloacetaatconcentraties te schatten; in één onderzoek (Ballard et al., 1968) werd geconcludeerd dat er geen verandering in de oxaloacetaatconcentratie was tijdens ketose, en in het andere werd geconcludeerd dat de oxaloacetaatconcentraties lager waren in ketotische dan in gezonde koeien (Baird et al., 1968). In feite werd in beide studies het totale leveroxaloacetaat gemeten en niet het mitochondriale oxaloacetaat, dat van cruciaal belang kan zijn bij de ketogene controle. Er zijn echter geen aanwijzingen dat de lever van herkauwers anders zou zijn dan de lever van niet-herkauwers wat betreft het concept dat ketogenese zal ontstaan als de lever voldoende LCFA krijgt toegediend. Er is onvoldoende onderzoek gedaan naar de controle van lipolyse in vetweefsel bij herkauwers. Met name is er onvoldoende onderzoek gedaan naar verschillen in plasmaniveaus van lipogene en lipolytische hormonen en de gevoeligheid van vetweefsel voor deze hormonen in koeienpopulaties die wel en die niet vatbaar zijn voor ketose. Hoe laag de mitochondriale oxaloacetaatniveaus in de lever ook mogen zijn, ketogenese zal niet in een significant tempo optreden zonder een voldoende precursor in de vorm van LCFA, en omgekeerd zou ketogenese kunnen optreden met normale oxaloacetaatniveaus als de lever een voldoende hoge concentratie LCFA zou krijgen.
Het is echter opgevallen dat melkvee ketonemisch kan worden zonder de aanwezigheid van een significante hypoglycemie (Ballard et al., 1968; Gröhn et al., 1983). Dit is vaak het geval bij subklinische ketose, waarbij ketonemie bestaat zonder andere tekenen van ketose. Men heeft gepostuleerd dat er een lipolytisch signaal van onbekende identiteit is voor lipolyse om aan de vraag naar LCFA in de melkklieren te voldoen, dat onafhankelijk is van de plasma glucose concentratie (Kronfeld, 1982; Kronfeld et al., 1983). De verhoogde plasma LCFA leiden direct tot verhoogde hepatische ketogenese.
Toen voor het eerst werd waargenomen dat glucocorticoïden een effectieve behandeling voor spontane ketose bleken te zijn, werd verondersteld dat de ziekte te wijten was aan bijnierschors insufficiëntie (Shaw, 1956). Deze theorie is in diskrediet geraakt omdat is aangetoond dat ketotische koeien hogere plasmaniveaus van glucocorticoïden hebben dan gezonde koeien (Robertson et al., 1957). Glucocorticoïden zijn werkzaam en hebben waarschijnlijk hun effect door het stimuleren van proteolyse en het remmen van glucosegebruik in de spier, waardoor gluconeogene precursors en glucose worden geleverd (Bassett et al., 1966; Braun et al., 1970; Reilly and Black, 1973; Robertson, 1966; Ryan and Carver, 1963).
De werkzaamheid van glucose of glucoseprecursors als behandeling voor ketose is in het voordeel van de hypoglycemische theorie. Parenterale glucose geeft bijna onmiddellijke verlichting hoewel terugvallen vaak voorkomen (Kronfeld, 1980). Gluconeogene precursors, zoals propyleenglycol, glycerol en natriumpropionaat, zijn doeltreffend gebleken (Emery et al., 1964; Kauppinen en Gröhn, 1984; Schultz, 1952; Simesen, 1956). Behandeling van koeien met boviene somatotropine in één lactatie lijkt de kans op ketose in de volgende lactatie te verminderen (Lean et al., 1994). Koeien die met somatotropine worden behandeld, blijken minder lichaamsvet en meer skeletspieren te hebben, zodat er na het kalven minder vet is om te mobiliseren tot LCFA en meer eiwit om te mobiliseren als glucoseprecursor. Daarom is er minder kans op hypoglykemie en daaropvolgende vetzuuremming en ketonemie.