Ontwikkeling van geneesmiddelenresistente bacteriën
Het voorschrijven van sulfamethoxazol en trimethoprim tabletten bij afwezigheid van een bewezen of sterk vermoede bacteriële infectie of een profylactische indicatie levert waarschijnlijk geen voordeel op voor de patiënt en verhoogt het risico op de ontwikkeling van geneesmiddelenresistente bacteriën.
Folaatdeficiëntie
Sulfamethoxazol en trimethoprim dienen met voorzichtigheid te worden gegeven aan patiënten met een verminderde nier- of leverfunctie, aan patiënten met een mogelijk foliumzuurtekort (bijv. ouderen, chronische alcoholisten, patiënten die anticonvulsieve therapie krijgen, patiënten met het malabsorptiesyndroom en patiënten in ondervoedingstoestanden) en aan patiënten met ernstige allergieën of bronchiale astma.
Hematologische veranderingen die wijzen op een foliumzuurtekort kunnen optreden bij oudere patiënten of bij patiënten met een reeds bestaand foliumzuurtekort of nierinsufficiëntie. Deze effecten zijn omkeerbaar door folinezuurtherapie.
Hemolyse
Bij personen met een glucose-6-fosfaatdehydrogenase-deficiëntie kan hemolyse optreden. Deze reactie is vaak dosisgerelateerd (zie CLINICAL PHARMACOLOGY en DOSAGE AND ADMINISTRATION).
Hypoglykemie
Gevallen van hypoglykemie bij niet-diabetische patiënten die met sulfamethoxazol en trimethoprim worden behandeld, komen zelden voor en treden gewoonlijk op na enkele dagen therapie. Patiënten met nierdisfunctie, leveraandoeningen, ondervoeding of patiënten die hoge doses sulfamethoxazol en trimethoprim krijgen, lopen een bijzonder risico.
Fenylalaninemetabolisme
Trimethoprim heeft het fenylalaninemetabolisme nadelig beïnvloed, maar dit is niet van belang bij patiënten met fenylketonurie die de juiste dieetbeperking volgen.
Porfyrie en Hypothyreoïdie
Zoals bij alle geneesmiddelen die sulfonamiden bevatten, is voorzichtigheid geboden bij patiënten met porfyrie of schildklierdisfunctie.
Gebruik bij de behandeling van en profylaxe voor Pneumocystis jiroveci Pneumonie bij patiënten met het verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS): AIDS-patiënten verdragen sulfamethoxazol en trimethoprim mogelijk niet op dezelfde wijze als niet-AIDS-patiënten, of reageren er niet op. De incidentie van bijwerkingen, met name huiduitslag, koorts, leukopenie en verhoogde aminotransferase (transaminase) waarden, met een behandeling met sulfamethoxazol en trimethoprim bij AIDS-patiënten die behandeld worden voor P. jiroveci pneumonie is gerapporteerd als sterk verhoogd vergeleken met de incidentie die normaal geassocieerd wordt met het gebruik van sulfamethoxazol en trimethoprim bij niet-AIDS-patiënten. De bijwerkingen zijn over het algemeen minder ernstig bij patiënten die sulfamethoxazol en trimethoprim als profylaxe krijgen. Een geschiedenis van milde intolerantie voor sulfamethoxazol en trimethoprim bij AIDS-patiënten lijkt geen voorspelling te zijn voor intolerantie van latere secundaire profylaxe. 7 Als een patiënt echter huiduitslag of enig teken van bijwerking ontwikkelt, moet de therapie met sulfamethoxazol en trimethoprim opnieuw worden geëvalueerd (zie WAARSCHUWINGEN).
Gelijktijdige toediening van sulfamethoxazol en trimethoprim en leucovorine moet worden vermeden bij P. jiroveci pneumonie (zie WAARSCHUWINGEN).
Electrolytafwijkingen
Hoge dosering trimethoprim, zoals gebruikt bij patiënten met P. jiroveci pneumonie, induceert een progressieve maar reversibele stijging van de serumkaliumconcentratie bij een aanzienlijk aantal patiënten. Zelfs behandeling met aanbevolen doses kan hyperkaliëmie veroorzaken wanneer trimethoprim wordt toegediend aan patiënten met onderliggende stoornissen van het kaliummetabolisme, met nierinsufficiëntie, of wanneer geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze hyperkaliëmie induceren gelijktijdig worden toegediend. Nauwgezette controle van serumkalium is bij deze patiënten gerechtvaardigd.
Erge en symptomatische hyponatriëmie kan optreden bij patiënten die sulfamethoxazol en trimethoprim krijgen, met name voor de behandeling van P. jiroveci pneumonie. Evaluatie op hyponatriëmie en passende correctie is noodzakelijk bij symptomatische patiënten om levensbedreigende complicaties te voorkomen.
Tijdens de behandeling moet voor voldoende vochtinname en urineproductie worden gezorgd om kristallurie te voorkomen. Patiënten die “trage acetylatoren” zijn, kunnen vatbaarder zijn voor idiosyncratische reacties op sulfonamiden.
Informatie voor patiënten: Patiënten moeten erop worden gewezen dat antibacteriële geneesmiddelen, waaronder sulfamethoxazol- en trimethoprimtabletten, alleen mogen worden gebruikt om bacteriële infecties te behandelen. Ze behandelen geen virale infecties (bijv. verkoudheid). Wanneer sulfamethoxazol- en trimethoprimtabletten worden voorgeschreven om een bacteriële infectie te behandelen, moet de patiënt worden verteld dat, hoewel het gebruikelijk is dat hij zich in het begin van de kuur beter voelt, de medicatie precies volgens voorschrift moet worden ingenomen. Het overslaan van doses of het niet voltooien van de volledige kuur kan (1) de effectiviteit van de onmiddellijke behandeling verminderen en (2) de kans vergroten dat bacteriën resistentie ontwikkelen en in de toekomst niet meer te behandelen zijn met sulfamethoxazol- en trimethoprimtabletten of andere antibacteriële geneesmiddelen.
Patiënten moeten worden geïnstrueerd een adequate vochtinname te handhaven om kristallurie en steenvorming te voorkomen.
Diarree is een veel voorkomend probleem dat door antibiotica wordt veroorzaakt en meestal ophoudt wanneer het antibioticum wordt gestaakt. Soms kunnen patiënten na het begin van de behandeling met antibiotica waterige en bloederige ontlasting krijgen (met of zonder buikkrampen en koorts), zelfs nog twee of meer maanden nadat ze de laatste dosis van het antibioticum hebben ingenomen. Als dit zich voordoet, moeten patiënten zo snel mogelijk contact opnemen met hun arts.
Laboratoriumonderzoeken: Volledige bloedtellingen moeten frequent worden gedaan bij patiënten die sulfamethoxazol en trimethoprim krijgen; als een significante daling in de telling van een gevormd bloedelement wordt waargenomen, moeten sulfamethoxazol en trimethoprim worden gestaakt. Urine-analyses met zorgvuldig microscopisch onderzoek en nierfunctietesten dienen tijdens de therapie te worden uitgevoerd, vooral bij patiënten met een verminderde nierfunctie.
Gedrugsinteracties:
Mogelijke invloed van sulfamethoxazol en trimethoprim op andere geneesmiddelen
Trimethoprim is een remmer van CYP2C8 en ook van de OCT2-transporter. Sulfamethoxazol is een remmer van CYP2C9. Voorzichtigheid is geboden wanneer sulfamethoxazol en trimethoprim gelijktijdig worden toegediend met geneesmiddelen die substraten zijn van CYP2C8 en 2C9 of OCT2.
Bij oudere patiënten die gelijktijdig bepaalde diuretica, voornamelijk thiaziden, krijgen, is een verhoogde incidentie van trombocytopenie met purpura gemeld.
Er is gemeld dat sulfamethoxazol en trimethoprim de protrombinetijd kunnen verlengen bij patiënten die het anticoagulans warfarine krijgen (een CYP2C9-substraat). Deze interactie moet in gedachten worden gehouden wanneer sulfamethoxazol en trimethoprim wordt gegeven aan patiënten die al antistollingstherapie krijgen, en de stollingstijd moet opnieuw worden beoordeeld.
Sulfamethoxazol en trimethoprim kunnen het levermetabolisme van fenytoïne (een CYP2C9-substraat) remmen. Sulfamethoxazol en trimethoprim, gegeven in een gebruikelijke klinische dosering, verlengde de fenytoïne halfwaardetijd met 39% en verminderde de fenytoïne metabolische klaringssnelheid met 27%. Bij gelijktijdige toediening van deze geneesmiddelen dient men alert te zijn op een mogelijk overmatig fenytoïne-effect.
Sulfonamiden kunnen methotrexaat ook verdringen van plasma-eiwitbindingsplaatsen en kunnen concurreren met het renale transport van methotrexaat, waardoor de vrije methotrexaatconcentraties toenemen.
Er zijn meldingen van duidelijke maar reversibele nefrotoxiciteit bij gelijktijdige toediening van sulfamethoxazol en trimethoprim en cyclosporine bij ontvangers van niertransplantatie.
Verhoogde digoxinebloedspiegels kunnen optreden bij gelijktijdige behandeling met sulfamethoxazol en trimethoprim, vooral bij oudere patiënten. Serum digoxinespiegels moeten worden gecontroleerd.
Verhoogde sulfamethoxazolbloedspiegels kunnen optreden bij patiënten die ook indomethacine krijgen.
Occidentele meldingen suggereren dat patiënten die pyrimethamine krijgen als malariaprofylaxe in doses van meer dan 25 mg per week, megaloblastaire anemie kunnen ontwikkelen als sulfamethoxazol en trimethoprim wordt voorgeschreven.
De werkzaamheid van tricyclische antidepressiva kan afnemen bij gelijktijdige toediening van sulfamethoxazol en trimethoprim.
Sulfamethoxazol en trimethoprim versterkt het effect van orale hypoglycemica die worden gemetaboliseerd door CYP2C8 (bijv, pioglitazon, repaglinide en rosiglitazon) of CYP2C9 (bijv. glipizide en glyburide) of renaal worden geëlimineerd via OCT2 (bijv. metformine). Aanvullende controle van de bloedglucose kan gerechtvaardigd zijn.
In de literatuur is een enkel geval van toxisch delirium gemeld na gelijktijdige inname van sulfamethoxazol/trimethoprim en amantadine (een OCT2-substraat). Gevallen van interacties met andere OCT2-substraten, memantine en metformine, zijn ook gemeld.
In de literatuur zijn drie gevallen van hyperkaliëmie bij oudere patiënten gemeld na gelijktijdige inname van sulfamethoxazol/trimethoprim en een angiotensine-converterende enzymremmer. 8,9
Drug/Laboratoriumtest interacties: Sulfamethoxazol en trimethoprim, specifiek de trimethoprimcomponent, kunnen interfereren met een serum methotrexaatbepaling zoals bepaald met de competitieve bindingseiwittechniek (CBPA) wanneer een bacterieel dihydrofolaatreductase wordt gebruikt als het bindende eiwit. Er treedt echter geen interferentie op als methotrexaat wordt gemeten met een radio-immunoassay (RIA).
De aanwezigheid van sulfamethoxazol en trimethoprim kan ook interfereren met de Jaffé alkalische picraatreactietest voor creatinine, wat resulteert in overschattingen van ongeveer 10% in het bereik van normale waarden.
Carcinogenese, mutagenese, aantasting van de vruchtbaarheid:
Carcinogenese: Sulfamethoxazol was niet carcinogeen bij beoordeling in een 26 weken durende tumorigene muizenstudie (Tg-rasH2) bij doses tot 400 mg/kg/dag sulfamethoxazol; overeenkomend met 2,4-voudige systemische blootstelling van de mens (bij een dagelijkse dosis van 800 mg sulfamethoxazol b.i.d.).
Mutagenese: In vitro omgekeerde mutatie bacteriële tests volgens het standaard protocol zijn niet uitgevoerd met sulfamethoxazol en trimethoprim in combinatie. Een in vitro chromosoomafwijkingstest in menselijke lymfocyten met sulfamethoxazol/trimethoprim was negatief. In in vitro en in vivo tests bij diersoorten beschadigden sulfamethoxazol/trimethoprim de chromosomen niet. In vivo micronucleus-tests waren positief na orale toediening van sulfamethoxazol/trimethoprim. Waarnemingen van leukocyten, verkregen van patiënten die met sulfamethoxazol en trimethoprim werden behandeld, brachten geen chromosomale afwijkingen aan het licht.
Sulfamethoxazol alleen was positief in een in vitro omgekeerde mutatie bacteriële assay en in in vitro micronucleus assays met gekweekte menselijke lymfocyten.
Tethoprim alleen was negatief in een in vitro omgekeerde mutatie bacteriële assay en in in vitro chromosoomafwijkingstests met Chinese hamster eierstok- of longcellen met of zonder S9-activering. In in vitro Comet-, micronucleus- en chromosoombeschadigingstests met gekweekte menselijke lymfocyten was trimethoprim positief. Bij muizen werd na orale toediening van trimethoprim geen DNA-beschadiging geconstateerd in Comet-tests van lever, nieren, longen, milt of beenmerg.
Aantasting van de vruchtbaarheid: Er werden geen nadelige effecten op de vruchtbaarheid of de algemene reproductieve prestaties waargenomen bij ratten die orale doses tot 350 mg/kg/dag sulfamethoxazol plus 70 mg/kg/dag trimethoprim toegediend kregen, doses die ruwweg twee keer de aanbevolen dagelijkse dosis voor de mens op basis van lichaamsoppervlakten bedragen.
zwangerschap:
Terwijl er geen grote, goed gecontroleerde onderzoeken zijn naar het gebruik van sulfamethoxazol en trimethoprim bij zwangere vrouwen, rapporteerden Brumfitt en Pursell, 10 in een retrospectieve studie, de uitkomst van 186 zwangerschappen waarbij de moeder ofwel placebo ofwel sulfamethoxazol en trimethoprim kreeg. De incidentie van aangeboren afwijkingen was 4,5% (3 van 66) bij degenen die placebo kregen en 3,3% (4 van 120) bij degenen die sulfamethoxazol en trimethoprim kregen. Er waren geen afwijkingen bij de 10 kinderen van wie de moeders het geneesmiddel tijdens het eerste trimester kregen. In een afzonderlijk onderzoek vonden Brumfitt en Pursell ook geen aangeboren afwijkingen bij 35 kinderen van wie de moeders orale sulfamethoxazol en trimethoprim hadden gekregen op het moment van de conceptie of kort daarna.
Omdat sulfamethoxazol en trimethoprim het foliumzuurmetabolisme kunnen verstoren, mogen sulfamethoxazol en trimethoprim alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt als het potentiële voordeel het potentiële risico voor de foetus rechtvaardigt.
Teratogene effecten: Zwangerschapscategorie D.
Menselijke gegevens:
Hoewel er geen grote prospectieve, goed gecontroleerde studies zijn bij zwangere vrouwen en hun baby’s, suggereren enkele retrospectieve epidemiologische studies een verband tussen blootstelling aan sulfamethoxazol/trimethoprim in het eerste trimester met een verhoogd risico op aangeboren misvormingen, met name neurale buisdefecten, cardiovasculaire afwijkingen, afwijkingen aan de urinewegen, mondspleetafwijkingen en klompvoeten. Deze studies waren echter beperkt door het kleine aantal blootgestelde gevallen en het gebrek aan correctie voor meerdere statistische vergelijkingen en verwarrende factoren. Deze studies zijn verder beperkt door terugroep-, selectie- en informatievertekeningen en door de beperkte generaliseerbaarheid van hun bevindingen. Ten slotte verschilden de uitkomstmaten tussen de studies, waardoor vergelijkingen tussen de studies beperkt zijn. Anderzijds hebben andere epidemiologische studies geen statistisch significante verbanden aangetoond tussen blootstelling aan sulfamethoxazol/trimethoprim en specifieke misvormingen.
Diergegevens:
In ratten veroorzaakten orale doses van 533 mg/kg sulfamethoxazol of 200 mg/kg trimethoprim teratologische effecten die zich voornamelijk manifesteerden als gespleten gehemeltes. Deze doses zijn ongeveer 5 en 6 maal de aanbevolen totale dagelijkse dosis voor de mens op basis van het lichaamsoppervlak. In twee onderzoeken bij ratten werd geen teratologie waargenomen wanneer 512 mg/kg sulfamethoxazol werd gebruikt in combinatie met 128 mg/kg trimethoprim. In enkele konijnenstudies werd een algehele toename van foetaal verlies (dode en geresorbeerde conceptussen) geassocieerd met doses trimethoprim die 6 maal de humane therapeutische dosis op basis van lichaamsoppervlak bedroegen.
Nonteratogene effecten: Zie rubriek CONTRA-INDICATIES.
Verzorgende moeders: De niveaus van trimethoprim/sulfamethoxazol in de moedermelk bedragen ongeveer 2% tot 5% van de aanbevolen dagelijkse dosis voor zuigelingen ouder dan 2 maanden. Voorzichtigheid is geboden wanneer sulfamethoxazol en trimethoprim wordt toegediend aan een zogende vrouw, vooral wanneer borstvoeding wordt gegeven aan geelzuchtige, zieke, gestreste of te vroeg geboren zuigelingen vanwege het mogelijke risico van bilirubineverplaatsing en kernicterus.
Pediatrisch gebruik: Sulfamethoxazol en trimethoprim is gecontra-indiceerd voor zuigelingen jonger dan 2 maanden (zie rubrieken INDICATIES en CONTRA-INDICATIES).
Geriatrisch gebruik: Klinische studies van sulfamethoxazol en trimethoprim omvatten niet voldoende aantallen proefpersonen van 65 jaar en ouder om te bepalen of zij anders reageren dan jongere proefpersonen.
Er kan een verhoogd risico zijn op ernstige bijwerkingen bij oudere patiënten, vooral wanneer er complicerende omstandigheden bestaan, bijv. verminderde nier- en/of leverfunctie, mogelijk foliumzuurtekort, of gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen. Ernstige huidreacties, gegeneraliseerde beenmergsuppressie (zie de rubrieken WAARSCHUWINGEN en BIJWERKINGEN), een specifieke daling van het aantal bloedplaatjes (met of zonder purpura), en hyperkaliëmie zijn de meest gemelde ernstige bijwerkingen bij oudere patiënten. Bij personen die gelijktijdig bepaalde diuretica, voornamelijk thiaziden, toegediend krijgen, is een verhoogde incidentie van trombocytopenie met purpura gerapporteerd. Verhoogde digoxinebloedspiegels kunnen optreden bij gelijktijdige behandeling met sulfamethoxazol en trimethoprim, vooral bij oudere patiënten. Serum digoxine spiegels dienen te worden gecontroleerd. Bij oudere patiënten kunnen hematologische veranderingen optreden die wijzen op een tekort aan foliumzuur. Deze effecten zijn omkeerbaar door behandeling met folinezuur. Voor patiënten met een verminderde nierfunctie moet de dosering worden aangepast en moet de gebruiksduur zo kort mogelijk zijn om het risico van ongewenste reacties te minimaliseren (zie rubriek DOSAGE EN ADMINISTRATIE). Het bestanddeel trimethoprim van sulfamethoxazol en trimethoprim kan hyperkaliëmie veroorzaken bij toediening aan patiënten met onderliggende stoornissen van het kaliummetabolisme, met nierinsufficiëntie of bij gelijktijdige toediening met geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij hyperkaliëmie induceren, zoals angiotensineconverterende enzymremmers. Nauwgezette controle van serumkalium is bij deze patiënten gerechtvaardigd. Stopzetting van de behandeling met sulfamethoxazol en trimethoprim wordt aanbevolen om de kaliumserumspiegels te helpen verlagen. Sulfamethoxazol- en trimethoprimtabletten bevatten 1,8 mg natrium (0,08 mEq) natrium per tablet. Sulfamethoxazol en trimethoprim tabletten met dubbele sterkte bevatten 3,6 mg (0,16 mEq) natrium per tablet.
Pharmacokinetiekparameters voor sulfamethoxazol waren vergelijkbaar voor geriatrische proefpersonen en jongvolwassen proefpersonen. De gemiddelde maximale serumtrimethoprimconcentratie was hoger en de gemiddelde renale klaring van trimethoprim was lager bij geriatrische proefpersonen vergeleken met jongere proefpersonen (zie KLINISCHE FARMACOLOGIE: Geriatrische farmacokinetiek).