Lactaat fysiologie in gezondheid en ziekte

De normale plasma lactaatconcentratie bedraagt 0,3-1,3 mmol liter-1. Ooit beschouwd als een speciaal onderzoek, wordt het steeds meer automatisch gemeten bij de bloedgasanalyse. De plasmaconcentratie vertegenwoordigt een evenwicht tussen lactaatproductie en lactaatmetabolisme. Bij de mens bestaat lactaat in de levorotatorische isovorm.

Normale lactaatproductie

Glycolyse in het cytoplasma produceert de tussenmetaboliet pyruvaat (Fig. 1). Onder aërobe omstandigheden wordt pyruvaat omgezet in acetyl-CoA om de Kreb’s cyclus binnen te gaan. Onder anaërobe omstandigheden wordt pyruvaat door lactaatdehydrogenase (LDH) omgezet in melkzuur. In waterige oplossingen ontleedt melkzuur bijna volledig in lactaat en H+ (pKa bij 7,4 = 3,9) (fig. 2). Bijgevolg worden de termen melkzuur en lactaat enigszins door elkaar gebruikt. Lactaat wordt in plasma gebufferd door NaHCO3.

Weefselbronnen van lactaatproductie zijn onder andere erytrocyten, periveneuze hepatocyten, myocyten van het skelet en huid. De basale lactaatproductie is 0,8 mmol kg-1 h-1 (1300 mmol dag-1).

Meting van lactaat

Spectrofotometrische analysatoren meten lactaat in ontproteïniseerd bloed door LDH te gebruiken om lactaat in de aanwezigheid van nicotinezuuramide-adenine-dinucleotide (NAD+) te oxideren tot pyruvaat. Met behulp van licht bij 340 nm wordt het gevormde dihydronicotinamide adenine dinucleotide (NADH) gemeten. Dit wordt in verband gebracht met de lactaatconcentratie. Lactaatmetingen met bloedgasanalysatoren maken gebruik van een gewijzigde amperometrische cel. De cel bevat het enzym lactaatoxidase, dat uit lactaat waterstofperoxide produceert. Het waterstofperoxide wordt geoxideerd aan een platina anode die een stroom produceert die evenredig is met de lactaatconcentratie. De stroom van een tweede elektrode die zonder het enzym functioneert, wordt van de meetelektrode afgetrokken om interferentie te elimineren.

De amperometrische cel leest 13% hoger af dan de spectrofotometrische analyser; correctie voor hematocriet vermindert dit verschil.1In vitro glycolyse van rode cellen leidt tot valse verhoging van volbloed lactaat. Monsters die niet onmiddellijk worden geanalyseerd, moeten worden gestabiliseerd. Dit kan worden bereikt door koeling, eiwitprecipitatie of door toevoeging van glycolytische remmers.

Lactaat en melkzuurverzuring

Waterstofionen die vrijkomen bij de dissociatie van melkzuur kunnen worden gebruikt bij de productie van ATP door oxidatieve fosforylering. Storing van oxidatieve routes tijdens lactaatproductie resulteert in een netto winst van H+ en acidose treedt op. (Oxidatieve fosforylering tijdens zware inspanning voorkomt acidose ondanks massale lactaatproductie.)

NADH en NAD+

Glycolyse vereist NAD+ (Fig. 1), deels geproduceerd door de omzetting van pyruvaat in lactaat. De toevoer van NADH bepaalt de snelheid van de omzetting van pyruvaat in lactaat. Weefsels zoals het hart, die grote hoeveelheden ATP moeten genereren, hebben de omzetting van pyruvaat in acetyl-CoA nodig. Om het NADH-niveau laag te houden, worden shuttles gebruikt om elektronen over het mitochondriaal membraan te transporteren en NADH terug te oxideren tot NAD+. De malaat-aspartaat shuttle is het belangrijkste mechanisme. De glycerol-fosfaatshuttle speelt een secundaire rol. Zij staan gezamenlijk bekend als de ox-phos shuttle (Fig. 3). Als de snelheid van de glycolyse stijgt tot een punt waar de ox-phos-shuttle wordt overweldigd, stijgt de NADH-concentratie en regenereert de lactaatproductie NAD+, waardoor de lactaatconcentratie stijgt.

Normaal lactaatmetabolisme

De lever verwijdert 70% van het lactaat. Bij de opname zijn zowel een monocarboxylaattransporter als het minder efficiënte diffusieproces betrokken (belangrijk bij een concentratie >2 mmol liter-1).Binnen de periportale hepatocyten omvat het metabolisme de processen van gluconeogenese en, in mindere mate, oxidatie tot CO2 en water (Fig. 4). Weefsels die rijk zijn aan mitochondriën, zoals skelet- en cardiale myocyten en proximale tubuluscellen, verwijderen de rest van het lactaat door het om te zetten in pyruvaat. Hiervoor is NAD+ nodig dat wordt geleverd door de ox-phos shuttle (Fig. 4). Minder dan 5% van het lactaat wordt renaal uitgescheiden.

Oorzaken van hyperlactaemie

Verhoogde lactaatproductie

Hyperlactaemie (>5 mmol liter-1) wordt gewoonlijk onderverdeeld in type A, waarbij weefselhypoxie leidt tot snellere productie dan verwijdering, en type B, waarbij duidelijke weefselhypoxie geen rol speelt.2 Type B is verder onderverdeeld naargelang het wordt veroorzaakt door een onderliggende ziekte (B1), geneesmiddelen en toxines (B2) of aangeboren stofwisselingsfouten (B3).3 Deze indeling heeft de neiging een vaak multifactoriële situatie tijdens kritieke ziekte te oversimplificeren. Bovendien is zij functioneel niet bruikbaar (tabel 1).

Verhoogde glycolyse

Om een toename van de glycolyse te ondersteunen, is NAD+ uit de omzetting van pyruvaat in lactaat, nodig. De activiteit van fosfofructokinase (PFK) is snelheidsbeperkend. De daling van ATP als gevolg van bijvoorbeeld hypoxemie, anemie, hypoperfusie, zware inspanning en koolmonoxidevergiftiging stimuleert PFK naarmate het AMP toeneemt. Bovendien stimuleren zowel endogene secretie als exogeen toegediende catecholamines de glycolyse.

Bij zware inspanning produceren type II myocyten grote hoeveelheden lactaat (de concentraties kunnen oplopen tot 25 mmol liter-1 zonder gevolgen op lange termijn; zie boven). Dit levert een deel van de verhoogde cardiale energiebehoefte (fig. 4). Na zware inspanning en tijdens een zachte “warming-down” nemen type I spiervezels een verhoogd deel van het lactaatmetabolisme voor hun rekening.

Ongereguleerde glycolyse, geïnduceerd door fructose bevattende parenterale voedingsregimes, is nu van historisch belang.

Fouten in het metabolisme

De activiteit van pyruvaatdehydrogenase (Fig. 1) is verstoord bij aangeboren fouten in het metabolisme, thiaminedeficiëntie en door endotoxine.4 Eiwitkatabolisme, als gevolg van kritieke ziekte of maligniteit, produceert alanine, dat wordt omgezet in pyruvaat. Defecten in de Kreb-cyclus of de elektronentransportketen leiden tot ophoping van pyruvaat.

Verlaagde leverlactaatklaring

De lever ontvangt 25% van de cardiale output. De leverpoortader levert 75% van de leverbloedstroom en 50-60% van de zuurstof. Veranderingen in de leverbloedstroom en leverzuurstoftoevoer, evenals intrinsieke leverziekte, hebben allemaal invloed op de capaciteit van de lever om lactaat te metaboliseren.

Alleen wanneer de leverbloedstroom is verminderd tot 25% van normaal, is er een vermindering van de lactaatklaring. Bij ernstige shock raakt de lactaatopname door de monocarboxylaattransporter verzadigd, de ontwikkeling van een intracellulaire acidose remt de gluconeogenese en de verminderde leverdoorbloeding levert minder lactaat voor metabolisme. Onder anaërobe omstandigheden wordt glycolyse de voornaamste wijze van energieproductie in de lever. De lever wordt dan een lactaatproducerend orgaan in plaats van lactaat te gebruiken voor gluconeogenese (Fig. 4).

Oral hypoglycemic drugs

Gluconeogenese levert NAD+ dat nodig is om lactaat om te zetten in pyruvaat (Fig. 4). Orale hypoglykemische geneesmiddelen met biguaniden remmen de lever- en niergluconeogenese (hoewel metformine het lactaatmetabolisme alleen lijkt te beïnvloeden in aanwezigheid van een verminderde nierfunctie). Metformine is gecontra-indiceerd bij nier- en leverfunctiestoornissen. De toevoer van NAD+ is kwetsbaar voor de vraag van andere enzymsystemen, zoals alcoholdehydrogenase. Dit wordt belangrijk wanneer het geactiveerd wordt door ethanolvergiftiging. Gluconeogenese is verstoord bij type I diabetes.

Hartmann’s oplossing

Het sterke ionenverschil in Hartmann’s oplossing is 28 meq liter-1, dichter bij de normale waarde van 40-42 meq liter-1 dan bij zoutoplossing 0,9% waar het SID nul is. Hartmann’s oplossing leidt dus tot minder hyperchloraemische acidose dan zoutoplossing 0,9%. Het lactaat (29 mmol liter-1) zal als een sterk ion werken en kan tijdelijk tot acidose leiden totdat het door de lever is gemetaboliseerd.5

Sepsis

Hoewel overproductie van lactaat door fagocyterende cellen als reactie op endotoxine of weefseltrauma een deel van de stijging van lactaat in septische toestanden verklaart, komt ook een daling in leverlactaatextractie en -gebruik voor.

Chronische ziekte

Het verminderde vermogen van de chronisch zieke lever om lactaat te verwerken wordt duidelijk wanneer de perifere productie wordt verhoogd of wanneer verdere leverschade optreedt.

Verlaagd extra levermetabolisme

Mitochondriale weefsels zullen er niet in slagen lactaat te metaboliseren wanneer hun zuurstoftoevoer faalt of als er intrinsieke afwijkingen van oxidatieve paden zijn. Onder dergelijke omstandigheden zullen zij, net als de lever, lactaatproducerende in plaats van lactaatconsumerende weefsels worden.

Verlaagde renale excretie

De nieren verwerken lactaat door excretie, gluconeogenese en oxidatie. Aangezien de renale drempel 6-10 mmol liter-1 is, is de renale excretie alleen significant bij hyperlactaemie.

Lactaat en kritieke ziekte

Bloedlactaatconcentraties >5mmol liter-1 bij patiënten met een ernstige acidose pH <7.35 of een basetekort van meer dan 6 leidt tot een sterftecijfer van 80%.6

Cardiale arrestatie en reanimatie

Hypoxie van het gehele lichaam die optreedt tijdens een hartstilstand of ernstige hypovolemie brengt een anaëroob metabolisme op gang. Lactaatconcentraties weerspiegelen direct cellulaire hypoxie. Bijgevolg zijn tijdens een hartstilstand in het ziekenhuis en 1 uur na terugkeer van de spontane circulatie lactaatconcentraties voorspellend voor de overleving.7

Sepsis

Tijdens systemic inflammatory response syndrome (SIRS) of vroege sepsis kan hyperlactaemie weefselhypoxie weerspiegelen. Vroegtijdige verbetering van de zuurstoftoevoer verbetert het resultaat.8 Het interpreteren van lactaatconcentraties bij patiënten met een vastgestelde sepsis is moeilijk. Stabiele septische patiënten hebben een verhoogde zuurstoftoevoer en de zuurstofniveaus in het weefsel zijn meestal hoger dan de niveaus die anaërobe stofwisseling op gang brengen. Verminderde lactaatklaring is gewoonlijk belangrijker dan verhoogde productie. Aërobe lactaatproductie bij dergelijke patiënten kan betrokken zijn bij de modulatie van het koolhydraatmetabolisme onder stress.9 Dichlooracetaat verhoogt de activiteit van pyruvaatdehydrogenase en verlaagt de bloedlactaatconcentratie bij septische patiënten, maar heeft geen effect op de hemodynamica of de overleving.10

Intestinaal infarct

Darmhypoxie veroorzaakt anaëroob metabolisme. De lever ontvangt meer lactaat uit de poortader. In eerste instantie wordt dit geoxideerd of omgezet in glucose door de periportale hepatocyten. Bacteriële translocatie en diepgaande vloeistofverschuivingen dragen bij tot de ineenstorting van de bloedsomloop. De totale zuurstoftoevoer daalt. Endogene catecholamine-afgifte probeert de circulatie te ondersteunen, maar zal ook glycolyse en lactaatvorming doen toenemen. Naarmate de shock zich ontwikkelt, daalt de leverdoorbloeding en de intracellulaire acidose remt de gluconeogenese uit lactaat. De lever produceert lactaat in plaats van het op te ruimen. Intestinale bacteriën metaboliseren glucose en koolhydraten tot d-lactaat. Dit wordt slechts langzaam gemetaboliseerd door menselijk LDH en draagt bij tot de escalerende melkzuurvergiftiging.