Macroprolactinemie bij een patiënt met invasief macroprolactinoom: Een gevalsbeschrijving en minireview

Abstract

Achtergrond. Macroprolactine, de hoog-moleculaire prolactine isovorm, wordt beschouwd als een inactief in vivo product met extrapituitaire oorsprong. Patiënten met macroprolactinemie zijn meestal asymptomatisch, met negatieve hypofyse beeldvorming. Op basis van deze gegevens bevelen de meeste auteurs geen behandeling en follow-up op lange termijn aan bij personen met macroprolactinemie. Er zijn echter aanwijzingen voor overlappende klinische kenmerken bij personen met hyperprolactinemie als gevolg van monomere of “grote” PRL isovorm. Casus presentatie. Wij presenteren een 35-jarige vrouwelijke patiënt met secundaire amenorroe, licht overgewicht, hirsutisme, hoofdpijn en wazig zien. Hormonale evaluatie toonde een extreme hyperprolactinemie (PRL = 10 610 mIU/L) bijna uitsluitend te wijten aan macroprolactine isovorm (MPRL = 10 107 mIU/L; herstel na PEG neerslag 4,7%) en hypogonadotroop hypogonadisme. Een invasief hypofyse macroadenoom werd gevisualiseerd op MRI, en cabergoline therapie werd gestart. Het verdwijnen van de klinische tekenen en symptomen, normalisering van de gonadotropinespiegels en herstel van regelmatige ovulerende menstruatiecycli na 1 jaar behandeling zijn argumenten voor het behoud van de macroprolactine bioactiviteit in dit geval. De significante daling in MPRL niveaus en tumor volume in reactie op dopamine agonist therapie is suggestief voor de tumorale oorsprong van deze isovorm. Conclusies. Hoewel macroprolactinemie als een goedaardige aandoening wordt beschouwd, moeten beeldvorming van de hypofyse, behandeling met dopamine-agonisten, en langdurige follow-up in sommige bijzondere gevallen worden aanbevolen.

1. Achtergrond

Drie verschillende isovormen van circulerend menselijk prolactine (PRL) zijn geïdentificeerd: een monomere (“kleine” PRL met een molecuulgewicht van 23 kDa), een 50 kDa “grote” PRL, en een hoogmoleculaire vorm (>l00 kDa), die “grote grote” of macroprolactine wordt genoemd. In fysiologische omstandigheden vertegenwoordigt de monomere PRL 80-90%, de “grote” PRL minder dan 10%, en macroprolactine (MPRL) een verwaarloosbaar klein percentage van de totale hoeveelheid PRL. Macroprolactinemie is een toestand van hyperprolactinemie die wordt gekenmerkt door een overheersende aanwezigheid van de hoogmoleculaire PRL-isovorm in de circulatie, die als biologisch niet-actief wordt beschouwd. Aan de andere kant zijn er gepubliceerde gegevens over overlapping van de belangrijkste hyperprolactinemie-gerelateerde klinische symptomen bij personen met echte hyperprolactinemie en die met macroprolactinemie . Dit artikel beschrijft een geval van invasief hypofysemacroadenoom en secundaire amenorroe met extreem verhoogde PRL-spiegels die bijna uitsluitend te wijten zijn aan macroprolactinemie, succesvol behandeld met dopamine-agonist. Een minireview van de literatuur over dit onderwerp is ook opgenomen in het artikel als een aparte sectie.

2. Case Presentation

Wij presenteren een 35-jarige vrouwelijke patiënte die klaagde over secundaire amenorroe, lichte zwaarlijvigheid, hirsutisme, ernstige hoofdpijn, en wazig zien. Ze had menarche op 15-jarige leeftijd, gevolgd door regelmatige menstruaties tot de leeftijd van 20 jaar, toen een oligomenorroe optrad. Na gynaecologisch consult werd een behandeling met dydrogesteron (duphaston) gestart met een standaard doseringsschema: 10 mg per dag vanaf de 16e tot de 25e dag van de menstruatiecyclus. Aanvankelijk werd een goede therapeutische respons bereikt en de patiënte kon gedurende ongeveer een jaar een regelmatige menstruatiecyclus handhaven. Daarna trad opnieuw oligomenorroe op ondanks de tweevoudige verhoging van de dosis didrogesteron. De behandeling werd gestaakt wat resulteerde in een permanente amenorroe. De patiënte werd doorverwezen naar het Universitair Ziekenhuis voor Endocrinologie waar volledige klinische en hormonale evaluaties werden uitgevoerd. Lichamelijk onderzoek toonde milde hirsutisme (Ferriman-Gallwey score = 13), viscerale obesitas (BMI = 31,2%), en geen galactorroe. Hormonale analyse: Veneuze bloedmonsters werden genomen in de ochtend, na 30 minuten rust (bemonstering had betrekking op de tweede en derde opname gemaakt tijdens de vroege folliculaire fase van de menstruele cyclus) (Tabel 1). Serum PRL, E2, LH, FSH, en Testosteron (T) niveaus werden gemeten door het gebruik van commercieel verkrijgbare kits “Immunotech” (Beckman-Coulter, Frankrijk) met analytische gevoeligheid: voor PRL < 14,5 mIU/L; voor LH en FSH < 0,2 IU/L; voor E2 < 22,02 pmol/L; en voor T < 0,087 nmol/L, respectievelijk; referentiebereiken (vrouwelijke proefpersonen): PRL < 550 mIU/L; LH (folliculaire fase): 2,0-10,0 U/L; FSH (folliculaire fase): 1,0-10,0 U/L; E2 (folliculaire fase): 90-550 pmol/L; T: 0,3-3,5 nmol/L. Een gevoelige immunoradiometrische test (intra- en interassay CV: resp. 2,8% en 8%) werd gebruikt voor PRL-detectie waarbij de concentraties tweemaal werden bepaald, in het serum onmiddellijk na het ontdooien en in het supernatans na precipitatie met polyethyleenglycol (PEG 8000). Het percentage macroprolactine (MPRL) werd berekend aan de hand van de volgende formule MPRL% = (PRL serum – PRL supernatans) × 100/PRL serum. De resultaten van de PEG-precipitatietest werden weergegeven als recovery % (vrije PRL) = 100% – MPRL%. Macroprolactinemie werd geacht aanwezig te zijn wanneer een recovery % <40% was, en monomere PRL-spiegels na PEG-behandeling binnen het normale bereik lagen. Hormonale analyse toonde een normale schildklierfunctie (TSH = 0,85 mIU/L; FT4 = 10,3 pmol/L), testosteronspiegels (T = 2,4 nmol/L), extreem hoge serum PRL-spiegels (PRL = 10610 mIU/L), en onderdrukte gonadotropinespiegels (LH = 1,1 U/L; FSH = 1,2 U/L; E2 = 235 pmol/L). Uit de PEG-precipitatietest bleek dat hyperprolactinemie bijna uitsluitend te wijten was aan de aanwezigheid van de hoogmoleculaire prolactine-isovorm (MPRL = 10 107 mIU/L; recovery = 4,7%). Instrumentele evaluatie: De ovulatoire functie werd beoordeeld op basis van transvaginale echografische folliculometrie, uitgevoerd door één ervaren gynaecoloog met behulp van Toshiba Eccocee (SSA-340A) echografiemachine. Herhaalde onderzoeken toonden een ernstig verminderde folliculogenese en anovulatie aan. Contrast-verrijkte hoge-resolutie magnetische resonantie beeldvorming (MRI) toonde een invasief macroadenoom (21 13 mm) met betrokkenheid van de linker sinus cavernosus (linker interne halsslagader encasement) en geen bewijs van optisch chiasme compressie (Figuren 1(a), 1(b), en 1(c)). Bij oogheelkundig onderzoek werden geen gezichtsveldstoornissen gevonden. Behandeling: Cabergoline behandeling werd gestart in een dosis van 2,0 mg per week. Follow-up: Stabiele normoprolactinemie en volledige verdwijning van klinische symptomen met normalisering van de menstruele cyclus werden bereikt na een jaar cabergoline therapie (2 mg/week; cumulatieve dosis = 96 mg). Herstel van ovulatie werd geobjectiveerd door transvaginale echografie folliculometrie. Significant gewichtsverlies (7 kg; 8,2%; BMI = 28,6 kg/m2) en een gunstig effect van dopamine agonist behandeling op de hoofdpijn en algemene conditie werden ook gemeld door de patiënt (tabel 1). Een duidelijke vermindering van de tumorgrootte werd geregistreerd op MRI na 1 jaar behandeling met cabergoline (Figuren 2(a), 2(b), en 2(c)).

(a)

(b)

(c)

(a)
(b)
(c)

(a)

(b)

(c)

(a)
(b)
(c)

3. Minireview van de literatuur

De vragen betreffende de biologische activiteit en de plaats van de synthese van macroprolactine zijn nog steeds niet volledig opgelost. Volgens de literatuur is de meerderheid van de patiënten met macroprolactinemie oligo- of asymptomatisch, hetgeen de hypothese ondersteunt van een verminderde biologische activiteit van de hoogmoleculaire prolactine isovorm. Aan de andere kant zijn er genoeg publicaties over overlapping van de belangrijkste hyperprolactinemie-gerelateerde klinische symptomen (oligomenorrhea, galactorrhea, enz.) bij personen met monomere hyperprolactinemie en die met macroprolactinemie . Deze controverse zou kunnen worden verklaard door de heterogeniteit van de MPRL-structuur. In de meeste gevallen bestaat de hoogmoleculaire vorm uit complexen van PRL en anti-PRL-autoantilichamen, overwegend van de IgG-klasse, die specifiek zijn voor menselijk PRL met een lage affiniteit en een hoge capaciteit . In zeldzame gevallen bestaat MPRL als complexen van PRL met IgA en IgM of aggregaten van covalente of niet-covalente polymeren van monomere PRL . Macroprolactine bestaande uit PRL-IgG complexen heeft aangetoond een volledige bioactiviteit in vitro uit te oefenen, maar een verminderde bioactiviteit in vivo, die wordt beschouwd als een gevolg van de lagere biologische beschikbaarheid als gevolg van een verminderde transendotheliale overdracht van hoogmoleculaire complexen .

Macroprolactine synthese wordt verondersteld een extrapituitair postsecretoraal fenomeen te zijn . Anderzijds worden hypofysaire adenomen in ongeveer een kwart van de patiënten met macroprolactinemie onthuld . Een recente studie op basis van MRI met postcontrastversterking heeft zelfs pathologische hypofysescans aangetoond bij 44% van de macroprolactinemische patiënten. Twee verklaringen zijn mogelijk: een coëxistentie van hypofysair adenoom en macroprolactinemie of macroprolactineproductie door de hypofysetumor zelf. Literatuurgegevens hebben bewijs geleverd ten gunste van beide mogelijkheden. Leslie et al. hebben een normaal chromatografisch patroon met predominantie van de monomere prolactine isovorm aangetoond in weefselmonsters van hypofysaire adenomen bij patiënten met macroprolactinemie – een argument dat de hypothese van een perifeer mechanisme van macroprolactinesynthese ondersteunt. Daarentegen hebben twee studies significant hogere concentraties van big-big PRL aangetoond in extracten van prolactinoomweefsel vergeleken met die in monsters van normale adenohypophysis . Het naast elkaar bestaan van een niet-functionerend hypofyse-adenoom en macroprolactinemie zou kunnen worden gesuggereerd bij patiënten met een oligosymptomatische klinische presentatie. Tot op heden is slechts één case report gepubliceerd ter ondersteuning van de stelling voor de tumorale oorsprong van MPRL. Lakatos et al. presenteerden de geschiedenis van een 80-jarige man met een intra- en parasellaire hypofysetumor (21 12 mm groot) en duidelijke hyperprolactinemie die voornamelijk te wijten was aan macroprolactinemie (PRL totaal 514 ng/mL; MPRL 436 ng/mL; herstel 15,2%). De patiënt had milde subklinische primaire hypothyreoïdie, laag-normale gonadotropines, verlaagde testosteronspiegels, geen hypocorticisme, en groeihormoondeficiëntie. Stabiele normoprolactinemie en een opmerkelijke krimp van de hypofysetumor werden bereikt na 9 maanden behandeling met een dopamine-agonist (Quinagolide). Gebaseerd op deze goede therapeutische respons suggereerden de auteurs tumorale oorsprong van macroprolactine bij deze patiënt. Toch levert dit geval geen sterk bewijs voor de biologische activiteit van macroprolactine. Aan de ene kant heeft de meerderheid van de mannelijke patiënten met prolactinomen een oligosymptomatische presentatie met een verminderd libido als meest voorkomende manifestatie. Anderzijds zou het hypogonadotrope hypogonadisme in dit specifieke geval niet alleen een gevolg kunnen zijn van de uitgesproken hyperprolactinemie, maar ook van het massa-effect van de tumor. Bovendien kan de leeftijd van de patiënte niet worden uitgesloten als een bijkomende factor voor de lage testosteronspiegels.

4. Discussie

Onze vrouwelijke patiënte met invasief macroprolactinoom en bewezen macroprolactinemie met extreem hoge PRL-spiegels en typische klinische presentatie vertegenwoordigt een voorbeeld dat in sommige, hoewel zeer zeldzame gevallen de hoog-moleculaire PRL-isovorm een behouden biologische activiteit kan uitoefenen. Herstel van een regelmatige ovulatoire menstruatiecyclus onder behandeling met dopamine-agonisten ondersteunt deze hypothese. De daling van de MPRL-spiegel na behandeling met dopamine-agonisten zou in dit geval op een tumorale oorsprong kunnen wijzen. De duidelijke vermindering van het volume van de hypofysetumor, die goed overeenkomt met de klinische en laboratoriumverbetering, is een ander sterk argument ten gunste van deze these.

5. Conclusies

In de overgrote meerderheid van de gevallen, hoewel langdurig en relatief stabiel, gaat macroprolactinemie gepaard met licht verhoogde prolactinespiegels, oligo- of asymptomatische presentatie, en negatieve hypofyse-beeldvorming en is verder onderzoek en behandeling niet nodig. Macroprolactinemie geassocieerd met invasief hypofyse prolactinoom met hyperprolactinemie gerelateerde klinische manifestaties is een uiterst zeldzame aandoening die langdurige therapie en follow-up vereist. Net als bij monomere hyperprolactinemie lijkt conservatieve behandeling met dopamine-agonisten veilig en effectief te zijn, waardoor onnodige transsfenoïdale chirurgie en mogelijke complicaties in deze specifieke gevallen worden voorkomen.

Afkortingen

Toestemming

Voor de publicatie van dit verslag en de bijbehorende magnetische resonantiebeelden werd schriftelijke toestemming van de patiënt verkregen. Een kopie van de schriftelijke toestemming is beschikbaar voor beoordeling door de redactieraad van dit tijdschrift.

Conflict of Interests

De auteurs verklaren dat zij geen belangenconflict hebben.