Malaria en thalassemie in het Middellandse-Zeegebied

In 1949 legde de Britse wetenschapper John Burdon Sanderson Haldane een nieuw verband tussen rode celaandoeningen en malaria: de genetische mutaties die leiden tot verschillende soorten bloedarmoede, waaronder thalassemie en sikkelcelanemie, zijn blijven bestaan in bepaalde menselijke populaties waar malaria van oudsher endemisch was, omdat individuen die heterozygoot zijn voor deze mutaties een soort voordeel hebben tegen de door bloed overgedragen infectieziekte.1

Roodcelaandoeningen en malaria, zo stelde Haldane vast, kwamen veel voor bij mensen die leefden in warme klimaten van Europese, Noord-Afrikaanse en West-Aziatische landen rond de Middellandse Zee (gezamenlijk het Middellandse Zeebekken genoemd).

“Haldane werkte in de jaren 40 aan anemieën in het Middellandse Zeegebied, maar hij wist toen nog niet zeker dat het om thalassemieën ging,” vertelde Thomas N. Williams, FMedSci, hoogleraar in de afdeling geneeskunde aan het Imperial College en St. Mary’s Hospital in Londen, aan ASH Clinical News. Dr. Williams doet onderzoek naar hematologische aandoeningen, onder meer naar mechanismen van malariaresistentie bij kinderen met rodecelstoornissen aan het KEMRI-Wellcome Trust Research Programme in Kilifi, Kenia.

“De moleculaire biologie van thalassemie was nog niet uitgewerkt. Dat gebeurde pas zo’n 20 jaar later,” vervolgde hij. “Dr. Haldane wist dat dit een erfelijke aandoening was, alleen omdat het in families voorkwam. Toen hij zag dat thalassemie veel vaker voorkwam waar ook malaria voorkwam, kwam hij tot de hypothese dat de mutaties in deze families waarschijnlijk bleven bestaan omdat het enige bescherming bood tegen malaria in deze malaria-endemische gebieden.”

Gebaseerd op zijn observaties, stelde Haldane de theorie dat “omdat de rode bloedcellen klein waren bij degenen met bepaalde soorten bloedarmoede, de malariaparasiet het moeilijker had om in deze cellen te komen en er te gedijen,” legde Dr. Williams uit. “Hij was zijn tijd ver vooruit in zijn vermogen om deze twee gecompliceerde ziekten samen te brengen.”

Voor deze eerste editie van “Blood Beyond Borders,” sprak ASH Clinical News met dr. Williams en andere thalassemie-specialisten over de geschiedenis en prevalentie van de ziekten in het Middellandse Zeegebied en de belasting voor patiënten en gezondheidszorgstelsels.

Twee schijnbaar niet-verwante ziekten

De term thalassemie is afgeleid van de Griekse naam “Thalassa,” die in de Griekse mythologie de geest van de zee vertegenwoordigde. Hoewel thalassemieën bij mensen over de hele wereld worden aangetroffen, werd de naam bedacht omdat veel van de eerste gevallen van thalassemie werden waargenomen in het Middellandse Zeegebied, waar families de mutaties van generatie op generatie doorgaven.

De erfelijke hemoglobinopathie omvat veranderingen in de globine-ketens waaruit het hemoglobinemolecuul is opgebouwd. De ziekte wordt geclassificeerd als alfa- of bèta-thalassemie, afhankelijk van het feit of de alfa- of bèta-hemoglobineketen een mutatie vertoont. Er zijn vier genen (twee van elke ouder) nodig om voldoende alfa- of bèta-globine-eiwitketens te maken; alfa- of bèta-thalassemie treedt op als een of twee van de vier genen ontbreken of veranderd zijn. De ernst van thalassemie hangt af van hoeveel van deze genen zijn aangetast – hoe hoger het aantal, hoe hoger de last van de symptomen.2

Malaria is een oude, door muggen overgebrachte ziekte die, volgens een recente DNA-analyse van 2000 jaar oude overblijfselen op Sardinië, al in de Romeinse periode in het Middellandse Zeegebied aanwezig was.3 Verschillende factoren dragen bij tot de prevalentie van malaria in deze gebieden: Vrouwelijke Anopheles-muggen die besmet zijn met de Plasmodium-parasiet die malaria veroorzaakt, leggen hun eitjes in ondiep, stil, zoet water zoals plassen en hoefafdrukken – die beide in tropische landen overvloedig aanwezig zijn tijdens het regenseizoen. Malaria wordt ook vaker overgedragen in gebieden waar het warme en natte weer langer duurt, wat resulteert in een langere levensduur van de muggen.

Ondanks aanzienlijke wereldwijde vooruitgang om malaria te beteugelen en uit te roeien, is de ziekte nog steeds een aanzienlijk probleem voor de volksgezondheid over de hele wereld. Het National Institute of Allergy and Infectious Disease meldt dat wereldwijd ongeveer 3,2 miljard mensen risico lopen op de ziekte. Ook de Wereldgezondheidsorganisatie schat dat ongeveer de helft van de wereldbevolking risico loopt. Vanaf 2017 meldden 90 landen en regio’s gevallen van malariatransmissie.4

Vele landen in het Middellandse Zeegebied, waaronder Griekenland, hadden malaria tegen het einde van de jaren zeventig uitgeroeid, maar zagen een opleving van het aantal geïmporteerde gevallen als gevolg van toegenomen internationale reizen, klimaatveranderingen en de verplaatsing van immigranten uit malaria-endemische landen.5

Bevestiging van het verband

In 1954 bevestigde de geneticus Anthony C. Allison, PhD, Haldane’s hypothese tijdens zijn werk in Kenia – maar dan voor sikkelcelanemie. Bij sikkelcelanemie is het HBB-gen gemuteerd, maar, anders dan bij bèta-thalassemie, heeft de mutatie geen invloed op de overvloed van bèta-hemoglobine. Met zijn onderzoek ontdekte Dr. Allison dat personen die heterozygoot zijn voor de mutatie in de beta hemoglobine die geassocieerd wordt met sikkelcelanemie een relatieve resistentie hebben tegen malaria.6

Toen, aan het eind van de jaren zeventig, toen onderzoekers in staat waren malariaparasieten in het laboratorium te kweken, bevestigde een andere groep de waarnemingen van Dr. Allison: P. falciparum-infectie van rode bloedcellen met de sikkelcelmutatie verhoogde de snelheid van de cellen om de sikkelvorm te vormen, en de parasieten werden onder deze omstandigheden gedood.7

Toch is het voor thalassemie een uitdaging gebleken om precies vast te stellen hoe de ziekte beschermt tegen malaria, zei Dr. Williams, en de inspanningen worden verder bemoeilijkt door de aanwezigheid van extra genetische polymorfismen die vrij vaak voorkomen en de bescherming kunnen omkeren. Dit gebeurt ondanks de aanwezigheid van een zogenaamde beschermende hemoglobine-mutatie. Bijvoorbeeld, een beta hemoglobine mutatie is op zichzelf beschermend tegen malaria, maar als het individu ook een mutatie voor sikkelcelanemie heeft, heffen de twee mutaties elkaar in wezen op en is het individu vatbaar voor malaria infectie.8

De voorgestelde mechanismen waardoor de alfa en beta hemoglobine mutaties beschermen tegen malaria worden gecategoriseerd als ofwel immuun-gerelateerd ofwel cellulair. Deze omvatten een betere immuunklaring, een verminderde overleving van de malariaparasiet in de rode bloedcellen en een verminderd vermogen van de parasiet om de rode bloedcellen binnen te dringen.

In 2008 ontdekte een gezamenlijk team van de New York University School of Medicine en de University of Oxford, dat werkte met kinderen in Papoea-Nieuw-Guinea die alfa-thalassemie hebben, dat hun rode bloedcellen ongewoon klein en overvloediger waren, wat resulteerde in een milde vorm van bloedarmoede, vergeleken met de rode bloedcellen van kinderen zonder de genetische mutatie die tot de thalassemie leidt.9 Zij toonden verder aan dat de alfa thalassemie resulteerde in een voordeel tegen malaria-infectie.

Een ernstige vorm van malaria resulteerde in een afname van de rode bloedcellen met maar liefst 50 procent, maar kinderen met milde alfa thalassemie waren in staat om dit verlies te verdragen omdat ze al tot 20 procent meer rode bloedcellen hadden om mee te beginnen, vergeleken met kinderen zonder thalassemie.

“Er is nooit een klinische studie geweest die definitief heeft aangetoond dat een bèta-thalassemie mutatie sterk beschermt tegen malaria,” zei Dr. Williams, maar onderzoekers en clinici twijfelen er niet aan dat deze genen inderdaad beschermend zijn tegen malaria, omdat RBC-kenmerken de enige kenmerken zijn die als positief naar voren komen in studies naar malaria bescherming.10

Toch is er geen duidelijk en onweerlegbaar mechanisme over hoe ofwel alfa ofwel bèta thalassemie beschermt tegen malaria waarover de onderzoeksgemeenschap het eens kan worden, volgens Dr. Williams. “Het is moeilijk om deze omstandigheden in het lab te bestuderen omdat de rode bloedcellen van patiënten inherent vatbaar zijn voor zuurstofschade en stress,” legde hij uit. “Wanneer we experimenten met hen in het lab doen, kunnen we dingen vinden die er abnormaal uitzien, maar of die resultaten werkelijk weerspiegelen wat er in vivo gebeurt, is moeilijk te weten omdat de cellen beschadigd raken door de labmanipulaties,” legde hij uit.

Last but not least, het vaststellen van een sterk verband tussen malaria en beta thalassemie mutaties wordt nog moeilijker gemaakt door het feit dat veel van de plaatsen waar beta thalassemie is gebleven niet langer hotspots voor malaria zijn.

“In Griekenland kwam malaria zo’n 100 jaar geleden nog veel voor omdat er veel meer meren waren waar malaria-dragende muggen eitjes konden leggen,” vertelde Antonis Kattamis, MD, aan ASH Clinical News. Dr. Kattamis is hoofd van de afdeling kinderhematologie/oncologie aan de Nationale en Kapodistriaanse Universiteit van Athene en het Aghia Sophia Kinderziekenhuis in Athene, waar hij patiënten met thalassemie behandelt. “De meeste meren zijn de afgelopen eeuw opgedroogd, dus malaria hebben we al vele jaren niet meer gehad.”

The Burden of Thalassemia in the Mediterranean Basin

Net als malaria kwam thalassemie vroeger ook veel voor in deze gebieden: Het geschatte percentage dragers van een aan thalassemie verwante mutatie in het Middellandse-Zeegebied ligt tussen 8 en 15 procent.11 Op basis van dit percentage, aldus Dr. Kattamis, zouden artsen verwachten jaarlijks ongeveer 200 tot 250 gevallen te zien. Maar bewustmakingscampagnes in Griekenland, Italië en andere landen hebben het aantal gevallen van thalassemie drastisch doen dalen.

In zijn praktijk zegt Dr. Kattamis dat hij ongeveer 380 patiënten met thalassemie op regelmatige basis ziet, of ongeveer 12 procent van de ongeveer 3.000 patiënten in Griekenland die regelmatige zorg voor hun thalassemie nodig hebben. De meeste patiënten zijn ouder, gezien het verminderde aantal nieuwe gevallen van thalassemie.

Mensen met ernstige thalassemie presenteren zich met symptomen een paar maanden tot een jaar na de geboorte, zei Dr. Kattamis. “Met ernstige thalassemie groeien baby’s niet goed en kunnen geelzucht hebben, en patiënten brengen hun kinderen binnen omdat ze zien dat ze niet gedijen.”

“Als een persoon homozygoot is voor een bèta- of alfa-thalassemie-mutatie, heeft hij of zij geen effectieve hemoglobinebescherming,” legde Dr. Williams uit, “en na de eerste paar maanden van het leven is het individu chronisch bloedarmoede en afhankelijk van bloedtransfusies.” Zonder deze therapie zouden patiënten anders kunnen sterven aan bloedarmoede-gerelateerde complicaties, waaronder hartfalen.

Echter, levenslange transfusies kunnen leiden tot complicaties, zoals ijzeroverbelasting. “De rode bloedcellen die patiënten krijgen zijn rijk aan ijzer, en deze mensen hebben geen goede manieren om het ijzer uit te scheiden, dus we moeten ze dan behandelen met ijzerchelaterende medicijnen,” legde hij uit. Deze medicijnen, chelators genaamd, binden zich aan het teveel aan ijzer, waardoor het effectief wordt opgenomen. Als het niet wordt behandeld, kan ijzeroverbelasting leiden tot chronische ijzervergiftiging, endocriene problemen en hart- of leverfalen.

Naast transfusies kan een jonge patiënt met een broer of zus als donor ook een curatieve beenmergtransplantatie ondergaan. Volgens Dr. Kattamis ondergaat ongeveer één op de vijf of zes patiënten een dergelijke procedure.

Nieuwe geneesmiddelentherapieën worden ontwikkeld als alternatieven voor chronische rode bloedceltransfusies en transplantatie. Zo is luspatercept, een erytroïde rijpingsmiddel van de eerste categorie, ontworpen om de erytropoëse in een laat stadium te verbeteren en de behoefte aan transfusies te verminderen. In de fase III-studie BELIEVE ondervond 70 procent van de patiënten met bèta-thalassemie die afhankelijk is van transfusie een vermindering van meer dan 33 procent van hun transfusielast. Tijdens de 2018 American Society of Hematology Annual Meeting merkte hoofdonderzoeker Maria Domenica Cappellini, MD, van de Universiteit van Milaan in Italië, op dat het middel een potentiële nieuwe therapie is voor “deze zeer veeleisende ziekte. Het gaat om jongvolwassen patiënten die hun hele leven lang om de drie weken drie eenheden bloed moeten transfuseren, dus dit heeft een aanzienlijke impact. “12

Gene therapieën liggen ook in het verschiet. Eerder dit jaar publiceerden onderzoekers in het New England Journal of Medicine resultaten van twee met elkaar verbonden fase I/II-studies, waaruit bleek dat behandeling met gentherapie de behoefte aan rode bloedceltransfusies bij patiënten met een ernstige ziekte verminderde of elimineerde.13 “Gentherapie met het geneesmiddel LentiGlobin slaagde erin een belangrijke beperking van , namelijk het ontbreken van een histocompatibele donor, te overwinnen,” merkten de auteurs op.

Samen hebben preventieprogramma’s en nieuwe therapeutische opties de prognose voor thalassemie verbeterd, tot het punt dat het nu als een chronische aandoening wordt beschouwd. Dr. Kattamis merkte op dat er inspanningen worden geleverd om optimale bloedtransfusie-therapieën en het beheer van verwante complicaties te identificeren, en merkte op dat, “met behandeling, patiënten een vrij goede levensverwachting hebben, en ongeveer 70 procent zal de leeftijd van 50 jaar halen.” Maar, zoals bij elke andere chronische aandoening in elk ander geografisch gebied, zei hij, hangen overleving en kwaliteit van leven af van de ontwikkeling en naleving van een behandelingsplan. -Door Anna Azvolinsky

1. Haldane JBS. De mutatiegraad van menselijke genen. Hereditas. 1949;35:267-73.
2. National Institutes of Health. Genetics Home Reference. “Beta thalassemia.” Accessed December 11, 2018.
3. Viganó C, Hass C, Rühli FJ, Bouwman A. 2000 year old β-thalassemia case in Sardinia suggests malaria was endemisch by the Roman period. Am J Phys Anthropol. 2017;164:362-70.
4. Wereldgezondheidsorganisatie. “Malaria.” Accessed December 11, 2018.
5. Opi DH, Ochola LB, Tendwa M, et al. Mechanistic studies of the negative epistatic malaria-protective interaction between sickle cell trait and α+thalassemia. EBioMedicine. 2014;1:29-36.
6. Allison AC. The distribution of the sickle-cell trait in East Africa and elsewhere, and its apparent relationship to the incidence of subtertian malaria. Trans Royal Soc Trop Med Hyg. 1954;48:312-8.
7. Friedman MJ, Roth EF, Nagel RL, Trager W. Plasmodium falciparum: physiological interactions with the human sickle cell. Exp Parasitol. 1979;47:73-80.
8. Leffler EM, Band G, Busby GBJ, et al. Resistance to malaria through structural variation of red blood cell invasion receptors. Science. 2017;356:eaam6393.
9. Willcox M, Björkman A, Brohult J, et al. A case-control study in northern Liberia of Plasmodium falciparum malaria in haemoglobin S and beta-thalassaemia traits. Ann Trop Med Parasitol. 1983;77:239-46.
10. Fowkes FJ, Allen SJ, Allen A, et al. Verhoogd aantal microerytrocyten bij homozygote α+-thalassemie draagt bij aan bescherming tegen ernstige malaria-anemie. PLoS Med. 2008;5:e56.
11. De Sanctis V, Kattamis C, Canatan D, et al. β-thalassemia distribution in the Old World: een oude ziekte gezien vanuit een historisch standpunt. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2017;9:e2017018.
12. Cappellini MD, Viprakasit V, Taher A, et al. The Believe trial: results of a phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled study of luspatercept in adult beta-thalassemia patients who require regular red blood cell (RBC) transfusions. Abstract #163. Gepresenteerd op de 2018 ASH Annual Meeting, 1 december 2018; San Diego, CA.
13. Thompson AA, Walters MC, Kwiatkowski J, et al. Gentherapie bij patiënten met transfusieafhankelijke β-thalassemie. N Engl J Med. 2018;378:1479-93.