Een verband tussen mitochondriën en ziekte begon duidelijk te worden in 1975, toen Douglas Wallace en zijn collega’s, toen aan de Yale University, een verband beschreven tussen mitochondriaal DNA en een genetische aandoening. In de loop van de jaren 1990 hebben onderzoekers de effecten van mutaties in het mitochondriaal DNA in verband gebracht met verschillende andere aandoeningen. Eén op 5.000 mensen heeft een of andere geërfde mitochondriale ziekte, met gevolgen zoals diabetes, gezichts- en gehoorproblemen, leermoeilijkheden en andere stoornissen. Pas in het laatste decennium of zo, hebben wetenschappers echter serieus de invloed van mitochondriën op geestelijke gezondheid en welzijn onderzocht, vooral als het gaat om stress, angst en depressie.
Sandi’s werk kwam voort uit een intuïtie dat mitochondriën de werking van selecte hersenpaden zouden kunnen veranderen. Onze hersenen verbruiken 20% van de zuurstof die ons lichaam binnenkrijgt, ook al maken de hersenen slechts 2% van ons gewicht uit. Een tekort aan cellulaire energieproductie in kritieke neurale circuits, zo veronderstelde zij, zou een algemeen gebrek aan motivatie en zelfrespect kunnen verklaren bij angstige mensen.
Toen Sandi ratten in competitie plaatste om een sociale hiërarchie op te stellen, zag zij dat de dieren met minder angst meer kans hadden om de dominante rang te verwerven. Verdere studie toonde aan dat deze minder angstige dieren een grotere mitochondriale functie hadden in de nucleus accumbens, een deel van de hersenen dat van vitaal belang is voor gemotiveerd gedrag en de productie van inspanning.
Ander onderzoek in vele laboratoria bracht verdere banden aan het licht tussen stress en mitochondriën. In 2018 publiceerden Picard en de eerder dit jaar overleden pionier op het gebied van stressonderzoek, Bruce McEwen, een meta-analyse van 23 studies over mitochondriën en angst: 19 toonden “significante nadelige effecten van psychologische stress op mitochondriën” aan en zelfs de andere vier merkten veranderingen op in mitochondriale grootte of functie in reactie op stress.
Een overzichtsartikel uit 2018 van Anke Hoffmann van het Museum of Natural History in Berlijn en Dietmar Spengler van het Max Planck Institute of Psychiatry in München vatte het bewijs samen dat mitochondriën de structurele en functionele reacties van de hersenen op stress in het vroege leven zouden kunnen bemiddelen en dienen als “een subcellulair substraat in het programmeringsproces.” Het experimentele bewijs voor verbanden tussen mitochondriale functie en geestelijke gezondheid is nog voorzichtig en heeft belangrijke beperkingen, maar het is sterk genoeg om wetenschappers te overtuigen om dieper te kijken.
The Cross-Talk of Mitochondria
Een mysterie dat nog steeds wordt onderzocht, omringt de details van wat er gebeurt met mitochondriën onder stress. Picard’s beste gok is dat het begint wanneer een trigger voor stress cellen in de bijnieren het hormoon cortisol doet vrijzetten. Binnen deze cellen synthetiseren mitochondriën het hormoon (met de hulp van een ander organel, het endoplasmatisch reticulum) door cholesterol om te zetten in cortisol. Cortisol reist dan door het lichaam in het bloed. Gespecialiseerde receptoren brengen het cortisol naar de celkernen, waar het ongeveer 1.000 genen activeert om de cellen te helpen zich voor te bereiden op de “vecht of vlucht”-reactie. Maar de receptoren brengen ook een deel van het binnenkomende cortisol naar de mitochondriën, waar het een wisselwerking aangaat met het mitochondriale DNA en de energieproductie efficiënter maakt.
In feite produceren de mitochondriën in de bijnieren het stresshormoon, en het reist naar andere mitochondriën in het hele lichaam, waardoor een geïntegreerde stressrespons tot stand komt. “Het creëert een prachtige mitochondriale cross-talk tussen organen die nog niet veel besproken of ontwikkeld is,” zei Picard.
Als de mitochondriën zich aanpassen in reactie op die signalen, kunnen ze van vorm veranderen, van een boonvorm tot een langgerekte, spaghetti-achtige structuur, uit elkaar gaan of met elkaar versmelten. Het verstoren van deze fusie- en splitsingsprocessen kan leiden tot celbeschadiging en zelfs tot de dood. Picard vergelijkt deze verstoring met sociaal isolement – wanneer mitochondriën niet met elkaar kunnen praten, doen ze het slechter.
Om te bepalen hoe stress de mitochondriën in hersencellen beïnvloedt, moeten vaak dieren worden opgeofferd – een praktijk die bij mensen uiteraard niet aan de orde is. Niettemin hebben de weinige studies die manieren hebben gevonden om het probleem bij mensen te onderzoeken, aanwijzingen gevonden voor een verband.
Een daarvan was een studie uit 2019 in Psychoneuroendocrinology, geleid door Caroline Trumpff, een postdoctoraal onderzoeker in Picard’s lab. Zij en haar medewerkers Anna Marsland en Brett Kaufman aan de Universiteit van Pittsburgh keken naar een kleine steekproef van gezonde volwassenen van middelbare leeftijd en vonden een associatie tussen acute psychologische stress en een snelle stijging van korte segmenten van mitochondriaal DNA die buiten de cellen zweven. Dergelijke stukjes mitochondriaal DNA komen normaal vrij bij beschadigende gebeurtenissen die verband houden met letsel of ziekte. Het effect was meer uitgesproken bij mannen dan bij vrouwen.
Ontdekken hoe dat soort stress-gerelateerde mitochondriale schade ontstaat is een werk in uitvoering. Een waarschijnlijke verklaring is dat overactiviteit van mitochondriën in reactie op stress ervoor zorgt dat ze meer van de moleculen genereren die reactieve zuurstofspecies worden genoemd, die giftig kunnen zijn voor cellen, zei Sandi.