Moeten we pyrexia behandelen? En hoe doen we dat?

Temperatuurdoel

Er zijn verschillende benaderingen van koortsbehandeling voorgesteld:

• Controle van pyrexia wanneer die optreedt: behandeling toegediend wanneer de temperatuur een vooraf gedefinieerde drempel overschrijdt

• Strikte voorkoming van pyrexia: temperatuur onder de koortsdrempel gehouden

• Strikte handhaving van normothermie: TTM met een vooraf gedefinieerd normothermiebereik, bijv. 36-37 °C.

Het ontbreken van consensus over een definitie van koorts, de veelheid aan klinische situaties en de schaarste aan trials bemoeilijken het stellen van doelen voor de klinische praktijk in termen van behandelingstijdstip, snelheid van normothermie-inductie, temperatuurdoelstelling en duur van de behandeling.

Voor patiënten met OHCA kunnen enkele gegevens worden geput uit de TTM 33 versus 36 °C-studie . Na de periode van 4 uur om de beoogde temperatuur te bereiken, had 95 % van de patiënten in de 36 °C-groep gedurende de eerste 24 uur een kerntemperatuur van minder dan 37,5 °C. De behandeling van pyrexie in deze populatie kan dus overeenkomen met een strikte handhaving van de lichaamstemperatuur onder 37,5 °C. Of strikte normothermie superieur is aan een strategie die gericht is op het onder controle houden van pyrexie bij >37,5 °C zodra deze optreedt, moet nog worden getest.

In de “Eurotherm”-studie laat de evolutie van de lichaamskerntemperatuur zien dat in de controlegroep patiënten strikt op 37 °C werden gehouden, wat zou kunnen overeenkomen met “standaard” normothermie bij TBI.

In septische shock bleek koortsbeheersing met een TTM van 36,5-37 °C over een periode van 48 uur voordelig te zijn. In een post hoc analyse werd het verband tussen verschillende drempelwaarden van temperatuur en mortaliteit getest . De tijd doorgebracht met een kerntemperatuur lager dan 38,4 °C binnen de eerste 48 uur was het meest discriminerend. Dit doet de vraag rijzen of een strikte vermijding van pyrexie voldoende zou kunnen zijn om vergelijkbare voordelen te bewerkstelligen.

Efficiëntie en risico’s van antipyretische methoden

Antipyretische middelen, voornamelijk paracetamol en NSAID’s, en fysieke koelingsmethoden kunnen worden gebruikt om pyrexie onder controle te houden. Voor koortsbeheersing wordt gewoonlijk de voorkeur gegeven aan koeling met oppervlakteapparaten, terwijl endovasculaire methoden vaker beperkt blijven tot therapeutische hypothermie. Infusies met koude vloeistoffen zijn gemakkelijk toe te dienen en niet duur, maar deze strategie stelt patiënten bloot aan onnodige volume-expansie en maakt geen nauwkeurige temperatuurregeling mogelijk.

Antipyretische middelen werken in op het hypothalamische setpoint. Om effectief te zijn, moet de integriteit van het thermoregulatoir systeem intact zijn. Dit verklaart waarom koortswerende middelen meestal niet effectief zijn bij de controle van pyrexie bij acuut hersenletsel. Koelen verlaagt de temperatuur door warmte te verwijderen zonder het setpoint te verlagen, waardoor patiënten aan reflexmatige rillingen worden blootgesteld. Deze verschillende mechanismen hebben tegengestelde gevolgen voor de vasotoniciteit. De daling van het temperatuurinstelpunt bevordert vasodilatatie om warmteverlies te stimuleren, terwijl koeling vasoconstrictie induceert. Bij patiënten met sepsis resulteert dit in een verschillende evolutie van de gemiddelde arteriële druk.

Methodes voor temperatuurbeheer werden meestal bestudeerd in het kader van de inductie van hypothermie en werden elders uitvoerig besproken. Voor de behandeling van pyrexie zijn de keuzes tussen de methoden nog niet bepaald op basis van robuust bewijsmateriaal, maar veeleer op basis van klinische criteria (vermeld in tabel 2).

Farmacologische methoden

Paracetamol

Paracetamol is het meest toegediende antipyreticum in de klinische praktijk . Vergeleken met placebo of geen behandeling, bereikt het verschil in lichaamstemperatuur gewoonlijk statistische significantie, hoewel dit bescheiden is met onzekere klinische betekenis. Bij patiënten met hersenletsel wordt een standaarddosis (3 g/dag) paracetamol vaak als ineffectief gerapporteerd . Dit rechtvaardigde het verhogen van de dosis tot 6 g/dag, d.w.z. boven de aanbevolen maximale dagelijkse dosis van 4 g. Deze hogere dosis bleek de lichaamstemperatuur binnen 4 uur met 0,3 °C te verlagen in vergelijking met placebo. In de “PAIS”-proef leidde 6 g per dag paracetamol toegediend via de enterale route bij patiënten met een beroerte tot een gemiddelde lichaamstemperatuur die aanzienlijk lager was dan bij placebo . Dit verschil bleef beperkt tot 0,26 °C (95 % CI 0,18-0,31) na 24 uur. Opgemerkt zij dat in deze studie geen verbeterde uitkomst met paracetamol werd gevonden. Recentelijk heeft een pilotstudie bij TBI geen significante verlaging van de kerntemperatuur aangetoond ondanks het gebruik van 6 g/dag intraveneuze paracetamol . De combinatie van 1 g paracetamol en 800 mg ibuprofen werd getest op haar vermogen om koorts onder controle te houden bij 79 neurologische ICU-patiënten. De temperatuurverlaging werd versterkt door de gecombineerde behandeling in vergelijking met patiënten die alleen paracetamol kregen.

In de “HEAT”-proef uitgevoerd bij sepsis, was de werkzaamheid van 4 g/dag intraveneuze paracetamol teleurstellend in vergelijking met placebo . Hoewel statistisch significant binnen de eerste drie dagen van de behandeling, werd het maximale verschil tussen de gemiddelde dagelijkse temperaturen geregistreerd op dag 1, met een verschil tussen de groepen van slechts 0,48 °C (95 % CI -0,59 tot -0,36). Dit bescheiden verschil kan verband houden met het gebrek aan werkzaamheid van paracetamol of de snelle spontane normalisatie van de temperatuur in de placebogroep. Het negatieve resultaat van deze studie zou kunnen worden verklaard door onvoldoende temperatuurverschil. Naast zijn koortswerende eigenschappen is paracetamol een antioxidant. In een placebogecontroleerd fase II-onderzoek met 40 patiënten met ernstige sepsis werd met paracetamol een vermindering van de oxidatieve stress in verband met celvrije hemoglobine gevonden. Al deze recente onderzoeken tonen aan dat paracetamol goed wordt verdragen wanneer patiënten met leverdisfunctie worden uitgesloten. De veiligheid van paracetamol moet nog worden geëvalueerd bij patiënten met een hoger risico op ischemisch leverfalen en met hypotensie.

Non-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID’s)

NSAID’s worden regelmatig gebruikt op de IC ondanks het ontbreken van een adequate veiligheidsevaluatie. NSAID’s hebben een welbekend bijwerkingenprofiel, waaronder hypotensie, verminderde lever- en nierfunctie, natrium- en waterretentie, gastro-intestinale bloedingen en bloedplaatjesdisfunctie. In een poging om een aantal van deze effecten te vermijden, is een lage dosis continue infusie van diclofenac voorgesteld. In een kleine RCT was een infusie met een lage dosis voldoende om koorts onder controle te houden bij patiënten met hersenletsel, met minder episoden van pyrexie in vergelijking met de standaardgroep met bolusdosering. In een RCT met 79 neurologische ICU-patiënten werd een vergelijkbaar temperatuurprofiel gevonden na een eenmalige dosis ibuprofen in vergelijking met paracetamol. Bij sepsis zijn NSAID’s getest op hun vermogen om de ontstekingsreactie te moduleren. Hoewel koorts geen inclusiecriterium was, werd een antipyretisch effect waargenomen in vergelijking met placebo. Bij 40 patiënten die met loraxicam werden behandeld, was het maximale verschil in temperatuur tussen de groepen ≈0,6 °C na 24 uur behandeling. In de baanbrekende studie over ibuprofen, een NSAID, was een snellere daling van de temperatuur mogelijk met een maximaal verschil tussen de groepen van ≈0,9 °C . Vergelijkbare resultaten en bijwerkingen werden waargenomen met NSAID’s en placebo. Niettemin moet het gebruik van NSAID’s bij sepsis worden ontraden totdat verdere veiligheidsbeoordelingen zijn uitgevoerd. NSAID’s zijn duidelijk een risico voor het verergeren van de evolutie van ernstige infecties.

Niet-farmacologische methoden

Verschillende oppervlakte- en endovasculaire automatische koelapparaten die een strikte temperatuurcontrole mogelijk maken, zijn nu beschikbaar. Bij gebruik met het doel normothermie te induceren en te handhaven, is het voornaamste voordeel van automatische apparaten het vermijden van hypothermie. Automatische apparaten zijn duurder, maar verminderen de werklast van de verpleging.

Oppervlakte-koeltoestellen

Er zijn drie hoofdtypen oppervlakte-koeltoestellen beschikbaar: luchtcirculerende dekens, watercirculerende dekens en hydrogel-coated watercirculerende kompressen . Er is geen bewijs voor het gebruik van ventilatoren voor temperatuurbeheersing. Ventilatoren worden gewoonlijk beschouwd als hulpmiddelen voor het comfort van de patiënt, maar ze kunnen rillingen opwekken.

Bij koortsige IC-patiënten lijken luchtcirculatiedekens minder effectief voor de inductie van normothermie in vergelijking met de andere oppervlaktekoelapparaten. Voor het handhaven van normothermie waren alle oppervlaktekoelapparaten gelijkwaardig. In twee kleinere studies werden tegengestelde resultaten gevonden die een betere controle met luchtcirculatiedekens aantoonden. In een RCT met 53 neurologische ICU-patiënten lieten watercirculatiekompressen een significant snellere inductie van normothermie zien met een betere controle in vergelijking met conventionele waterkoelende dekens . Rillingen kwamen vaker voor met kompressen (39 versus 8%). De tolerantie van alle oppervlaktekoelapparaten lijkt acceptabel te zijn met zeer weinig gemelde huidletselcomplicaties.

Endovasculaire koelapparaten

Er zijn verschillende intraveneuze warmte-uitwisselingskatheterapparaten beschikbaar voor temperatuurbeheersing . Endovasculaire koeling werd aanvankelijk geëvalueerd voor therapeutische hypothermie. Er zijn nu enkele gecontroleerde studies beschikbaar bij patiënten met acuut hersenletsel die met gecontroleerde normothermie worden behandeld. Het voor de hand liggende nadeel is de bijbehorende risico’s, die waarschijnlijk vergelijkbaar zijn met die van invasieve centrale vasculaire toegang.

In 296 neurologische ICU-patiënten die gerandomiseerd waren om koortsbehandeling te krijgen met een warmtewisselingskatheter of met paracetamol plus een koeldeken, was de last van koorts aanzienlijk verminderd met het gebruik van endovasculaire koeling zonder meer bijwerkingen . Het optreden van rillingen was zeldzaam (3,7 %), maar alle patiënten werden beademd en gesedeerd. Een RCT met 102 patiënten met cerebrovasculaire aandoeningen toonde ook een significante vermindering van de koortslast aan met endovasculaire koeling in vergelijking met een NSAID plus een watercirculatiedeken . De totale incidentie van infectie was significant hoger met endovasculaire koeling in vergelijking met een antipyreticum en oppervlaktekoeling. Of dit verband hield met het invasieve apparaat of, ten slotte, met een betere controle van pyrexie met verminderde afweer van de gastheer, moet verder worden bestudeerd.

Renale substitutietherapieën zijn gewoonlijk niet geïndiceerd voor temperatuurcontrole, maar bij patiënten die nierondersteuning nodig hebben, dragen zij bij tot warmteverlies en dragen zij bij tot de controle van pyrexie. Een negatieve warmtebalans kan de hemodynamische verdraagzaamheid verbeteren door een betere vasculaire tonus. Niervervangingstherapieën kunnen een verstorende factor vormen in vergelijkende onderzoeken naar temperatuurbeheersing.

Thermische tolerantie voor afkoeling

Elke verlaging van de kerntemperatuur en/of perifere temperatuur zal resulteren in vasoconstrictie, gevolgd door rillingen. Onder normale en koortsachtige omstandigheden begint het rillen bij een lichaamstemperatuur van ≈1,5 °C onder het setpoint van de hypothalamus. De huidtemperatuur is verantwoordelijk voor ongeveer 20% van de thermoregulatie en koude stress kan rillingen bevorderen terwijl de kerntemperatuur constant blijft. Sommige studies melden minder rillingen bij endovasculaire koeling, maar de resultaten zijn inconsistent.

Het koelen van patiënten met een verhoogde temperatuur zal de rillingsreflex bevorderen om warmte te produceren en verlaging van de kerntemperatuur tegen te gaan. Rillen belemmert niet alleen de thermische controle, maar de metabolische kosten zijn aanzienlijk. Het koelen van wakkere septische patiënten verhoogt de VO2 met wel 60 %. Rillen bevordert ook de cardiovasculaire en respiratoire stress respons en verhoogt de cerebrale metabole stress. Het vermijden van rillen is daarom een cruciaal onderdeel van de koelprocedure. Het toedienen van een koortswerend middel om het temperatuursetpoint te verlagen voor het begin van de koeling is een gangbare praktijk, maar blijkt niet effectief te zijn.

Pharmacologische en niet-farmacologische behandeling van rillingen is voorgesteld. Gezien de indicatie voor koeling, komen veel van deze ziekteprocessen voor bij patiënten die al een vorm van sedatie krijgen. Lichte anesthesie verlaagt de rillingsdrempel en is de meest efficiënte manier om rillen te voorkomen en het doel van VO2 en cardiovasculaire stressvermindering te bereiken. Bij wakkere patiënten moet het voordeel van behandeling van pyrexie met koeling duidelijk worden afgewogen tegen het risico van metabole en cerebrale stress veroorzaakt door rillingen, vooral omdat rillingen kunnen optreden zonder klinische manifestatie en alleen kunnen worden gedetecteerd door VO2-monitoring.

Farmacologische versus niet-farmacologische methoden

Een meta-analyse van 11 trials beschouwde farmacologische versus niet-farmacologische antipyretische behandelingen met als uitkomstmaten doeltemperatuur en hemodynamische effecten. Er werd vastgesteld dat intravasculaire koeling betere resultaten opleverde dan oppervlaktekoeling, hoewel er een niet-significante trend naar hogere mortaliteit was. Slechts drie kleine studies bestonden uit een head-to-head vergelijking van farmacologische en niet-farmacologische methoden, waarvoor de analyse geen uitsluitsel gaf.

In sepsis vergeleken de drie grootste RCT’s ibuprofen , paracetamol en oppervlaktekoeling tegen placebo of geen behandeling. De maximale verschillen in temperatuur tussen de groepen waren respectievelijk 0,6 °C op dag 1, 0,9 °C na 10 uur en 1,6 °C na 12 uur. Hoewel deze gegevens geen uitsluitsel geven, kunnen ze erop wijzen dat het onderdrukken van koorts door oppervlaktekoeling efficiënter is dan met koortswerende middelen.