Neurostimulatie bij neurogene darmfunctiestoornissen

Abstract

Achtergrond. Verlies van normale darmfunctie veroorzaakt door zenuwletsel, neurologische ziekte of aangeboren afwijkingen van het zenuwstelsel wordt neurogene darmfunctiestoornis (NBD) genoemd. Het omvat meestal combinaties van ontlastingsincontinentie, constipatie, buikpijn en een opgeblazen gevoel. Wanneer de standaardbehandeling van NBD faalt, zijn vaak chirurgische ingrepen nodig. Neurostimulatie is ook onderzocht, maar er bestaat geen consensus over werkzaamheid of klinisch gebruik. Methoden. Een systematisch literatuuronderzoek naar NBD behandeld met sacrale voorwortelstimulatie (SARS), sacrale zenuwstimulatie (SNS), perifere zenuwstimulatie, magnetische stimulatie, en zenuwomlegging werd verricht in Pubmed, Embase, Scopus, en de Cochrane Library. Resultaten. SARS verbetert de darmfunctie bij sommige patiënten met een complete dwarslaesie (SCI). Er wordt beweerd dat zenuwomlegging de defecatie vergemakkelijkt door mechanische stimulatie van dermatoom bij patiënten met complete of incomplete SCI of myelomeningocele. SNS kan NBD verminderen bij geselecteerde patiënten met een verscheidenheid aan incomplete neurologische letsels. Perifere stimulatie door middel van elektrische stimulatie of magnetische stimulatie kunnen niet-invasieve alternatieven zijn. Conclusie. Talrijke methoden van neurostimulatie om NBD te behandelen zijn onderzocht in pilot studies of retrospectieve studies. Daarom worden grotere gecontroleerde trials met goed gedefinieerde inclusiecriteria en eindpunten aanbevolen alvorens neurostimulatie op grote schaal klinisch te gebruiken tegen NBD.

1. Inleiding

Neurogene darmfunctiestoornis (NBD) kan worden gedefinieerd als het verlies van normale darmfunctie als gevolg van zenuwletsel, neurologische ziekte, of aangeboren afwijkingen van het zenuwstelsel . De symptomen omvatten combinaties van ontlastingsincontinentie (FI), constipatie, buikpijn en een opgeblazen gevoel. NBD wordt gezien bij verschillende neurologische aandoeningen, waaronder ruggenmergletsel, multiple sclerose, beroerte, ziekte van Parkinson, en myelomeningocele. Het is goed gedocumenteerd dat NBD een ernstige invloed heeft op de kwaliteit van leven, en door veel patiënten wordt beschouwd als een groter probleem dan het verlies van mobiliteit .

Symptomen van NBD variëren sterk tussen individuen en zijn niet alleen afhankelijk van de onderliggende neurologische afwijking, maar ook van andere factoren zoals immobiliteit, tijd sinds de laesie,n en gelijktijdige medicatie (bijv. spasmolytica, antibiotica, en analgetica). Cerebrale insulten kunnen de supraspinale controle van defecatie aantasten, wat zowel constipatie als FI tot gevolg kan hebben. Ruggenmergletsel (SCI), multiple sclerose en myelomeningocele beïnvloeden de motiliteit van de dikke darm, het anorectale gevoel en de vrijwillige functie van de anale sluitspier. Dit leidt ook tot constipatie en fecale incontinentie. De ziekte van Parkinson wordt gekenmerkt door dystonie van de gestreepte spieren, die ook de gestreepte externe anale sluitspier aantast. Dit resulteert in symptomen van onvolledige defecatie. Voorts leidt uitputting van de dopamine producerende cellen in de wand van de dikke darm tot een verlengde transitietijd van de dikke darm. Gezien de zeer variabele pathofysiologie van NBD en het veelvuldig gebruik van medicatie die de darmfunctie beïnvloedt, zijn gegevens gepubliceerd over één patiëntengroep niet direct toepasbaar op patiënten met NBD van andere ziekten en misschien zelfs niet op andere patiënten met dezelfde ziekte.

In de afgelopen decennia zijn een aantal behandelingsmethoden geïntroduceerd voor de behandeling van NBD. Dit artikel zal zich richten op verschillende methoden voor zenuwstimulatie. Eerst worden de invasieve procedures chronologisch beschreven. Ten tweede worden de niet-invasieve procedures gepresenteerd. Er werd systematisch literatuuronderzoek verricht in Pubmed, Embase, Scopus, en de Cochrane Library met gebruikmaking van de termen, neurogene darmstoornissen, ontlastingsincontinentie, constipatie, ruggenmergletsel, multiple sclerose, ziekte van Parkinson, beroerte, myelomeningocele, sacrale voorwortelstimulatie, sacrale zenuwstimulatie, tibialis posterieur stimulatie, dorsale genitale zenuwstimulatie, biofeedback, magnetische stimulatie, sacrale zenuw omleiding, huid-CNS-blaas en kunstmatige somatische-CNS-autonomische reflexweg. Alleen Engelstalige artikelen werden geïncludeerd.

2. De Sacral Anterior Root Stimulator (SARS)

De sacral anterior root stimulator werd ontwikkeld door Brindley et al. en geïntroduceerd voor de controle van neurogene blaas bij patiënten met SCI . Het implantaat wordt geplaatst via een laminectomie van L4 tot S2. Na opening van de dura, worden de zenuwwortels van S2 tot S4 (of S5) geïdentificeerd en verdeeld in dorsaal en anterior. De dorsale wortels worden opgeofferd, en de anterieure wortels worden in de stimulator geplaatst. De kabels worden door een tunnel naar het voorste deel van de thorax of de buik geleid en via een afzonderlijke incisie met het ontvangerblok verbonden. De ontvanger wordt door de patiënt bediend via een draadloos apparaat. Stimulatie van de voorste sacrale wortels brengt mictie op gang en de sacrale deafferentatie onderdrukt detrusor overactiviteit en detrusor sphincter dyssynergia . Door de gemeenschappelijke innervatie zal SARS ook de peristaltiek in het distale colon en het rectum stimuleren. Bijgevolg kan SARS de transittijd van het rectosigmoïd verminderen en de defecatiefrequentie verhogen. Een nadeel kan echter een gelijktijdige samentrekking van de anale sluitspier zijn, waardoor de directe lediging tijdens de stimulatie wordt geblokkeerd. Complicaties in verband met de procedure, die kunnen leiden tot explantatie, zijn infectie (2%), technische problemen met het apparaat (8%), en verzameling van cerebrospinale vloeistof rond het implantaat (8%) .

De klinische indicatie voor SARS is uitsluitend gerelateerd aan blaasfunctie waar het effect goed gedocumenteerd is . De gunstige effecten op defecatie en constipatie worden minder systematisch beschreven. Wij vonden veertien papers met informatie over de darmfunctie na SARS (tabel 1). Veel patiënten gebruiken SARS om de defecatie te stimuleren, alleen of in combinatie met laxeermiddelen. SARS kan dus constipatie verlichten, aangezien de meeste behandelde patiënten dagelijks of om de andere dag defeceren. Twee studies toonden aan dat na SARS aanzienlijk minder tijd aan defecatie werd besteed. Furlan et al. vergeleken SARS met Malone antegrade continentie klysma (MACE) en stoma. De MACE-procedure gaf het beste resultaat op lange termijn wat betreft darmfunctie, levenskwaliteit en complicatiepercentage. Bovendien kan de onomkeerbaarheid van de sacrale deafferentatie toekomstige behandelingsopties beperken. Selectieve anterieure en posterieure wortelstimulaties zonder de sacrale deafferentatie zijn geprobeerd om dit te vermijden.

4. Zenuwomleiding

Nerve rerouting werd reeds in 1907 voorgesteld. Het werd aanvankelijk uitsluitend ontwikkeld voor de behandeling van blaas disfunctie, en gedurende de eerste decennia werd al het onderzoek gedaan in diermodellen . Vanaf 1967 volgden resultaten van procedures op patiënten, maar alle waren zonder zeker klinisch effect . Deze historische rapporten gebruikten allemaal zenuwen rostraal van de ruggenmerglaesie. Aangezien de mogelijke lengte van een vitale anastomose zeer beperkt is, werden de procedures beperkt tot patiënten met lage ruggenmerglaesies. Bovendien brengt het gebruik van een anastomose boven het niveau van de laesie het risico van verdere neurologische stoornissen met zich mee.

Daarom zou het aantrekkelijk zijn om zenuwen onder de laesie om te leggen, en één zo’n procedure werd wijdverspreid gebruikt bij patiënten met ruggenmergletsel en myelomeningocele, vooral in China. Deze zogenaamde “Xiao procedure” wordt uitgevoerd door een intradurale benadering via een L4 tot S3 hemilaminectomie. Een unilaterale zenuw anastomose tussen anterior (motor) filamenten van proximaal L5 naar de S2 of S3 distale zenuwwortelschede wordt tot stand gebracht. Hierdoor kunnen zenuwvezels opnieuw aangroeien, waardoor een nieuwe reflexboog ontstaat via afferente vezels van L5 via het ruggenmerg naar efferente vezels van L5 en verder via de anastomose naar de innervatiezone van S2 of S3. Activering geschiedt door ipsilaterale elektrische of mechanische stimulatie van het L5 dermatoom. Er is gerapporteerd dat cutane stimulatie spontane blaaslediging kan induceren. De gezamenlijke innervatie van de blaas en het distale colorectum vanuit de sacrale segmenten S2-S4 zou de basis kunnen vormen voor een bijkomend effect op de darmfunctie. De meervoudige stimuli op een dagelijkse basis zouden de colorectale motiliteit en lediging kunnen vergemakkelijken.

Alle rapporten over de procedure hebben de nadruk gelegd op urodynamische parameters . Geen enkel onderzoek bij mensen had objectieve eindpunten voor de darmfunctie. Eén publicatie bij dwarslaesiepatiënten vermeldt dat alle patiënten die de blaascontrole herwonnen ook de darmcontrole herwonnen. Een ander verslag bij twee patiënten vermeldt verbetering van de blaasfunctie bij beide patiënten en ongespecificeerde verbetering van de darmfunctie bij één patiënt. Ten slotte beschrijft een derde studie een verbeterde continentie voor ontlasting en minder behoefte aan laxeermiddelen. De enige complicaties die naar voren zijn gebracht zijn dorsale flexie parese bij myelomeningocele patiënten (met preoperatief behouden gebruik van L4 en/of L5), intermitterende cerebrospinale lekkage, en hoofdpijn .

De documentatie voor behandeling met deze methode is beperkt met betrekking tot blaasfunctie en zeer schaars voor darmfunctie. Dit heeft geleid tot de algemene aanbeveling om deze procedure in onderzoeksprotocollen te houden alvorens wijdverbreid klinisch gebruik .

5. Niet-invasieve modaliteiten

Daartoe behoren perifere elektrische stimulatie en magnetische stimulatie. De voordelen van de methoden met uitwendige stimulatie zijn dat geen chirurgische ingreep nodig is en dat de stimulatie poliklinisch of thuis kan worden toegepast. De methoden zijn veilig en er zijn geen complicaties of bijwerkingen bekend, afgezien van een mogelijke allergie voor gipselektroden. Bovendien zijn het allemaal omkeerbare technieken, wat patiënten aantrekkelijk kunnen vinden in het licht van mogelijke toekomstige behandeling met neuroregeneratie of zenuwtransplantatie.

6. Posterior Tibial Nerve Stimulation

De nervus tibialis posterior is een gemengde sensorisch-motorische zenuw met afferente banen die naar de lumbosacrale dorsale wortels (L4-S3) gaan. Stimulatie van de nervus tibialis posterior (PTNS) werd voor het eerst toegepast voor blaas disfunctie. Veel patiënten lijden echter zowel aan urine-incontinentie als aan FI (dubbele incontinentie), en bij sommigen trad ook verbetering van FI op. Stimulatie werd uitgevoerd met zelfklevende oppervlakte-elektroden of met naaldelektroden die distaal op het been in de buurt van de mediale malleolus werden geplaatst en een geaarde oppervlakte-elektrode die op het ipsilaterale been werd geplaatst. In studies met PTNS is de pulsbreedte 0,2 ms, en de frequentie 10 of 20 Hz. De instelling van de amplitude varieert van onder de motorische drempel tot maximaal toelaatbare stroom, maar over het algemeen is de stimulatieamplitude lager dan 10 mA. Er zijn verschillende behandelingsprotocollen toegepast, variërend van 4 weken tot 12 weken behandeling met geplande stimulatiesessies van dagelijks tot elke derde tot vierde dag. Verschillende studies naar het effect van PTNS bij verschillende niet-neurogene patiënten hebben aangegeven dat FI wordt verminderd. Mentes et al. onderzochten twee SCI patiënten met een incomplete laesie en meldden verbetering van de Wexner incontinentie score . Een groot gerandomiseerd multicenter onderzoek vergeleek PTNS met zelfklevende oppervlakte elektroden met sham stimulatie bij neurogene patiënten met incomplete laesies. De specifieke gegevens voor de neurogene patiënten werden niet gepresenteerd, maar over het algemeen had PTNS geen significant effect op het aantal FI episodes noch op de anorectale fysiologie.

7. Dorsal Genital Nerve Stimulation

Dorsal genital nerve (DGN) stimulatie is ook onderzocht als methode tegen NBD op basis van ervaringen uit de urologie. De nervus pudendal is een gemengde sensomotorische zenuw afkomstig van S2 tot S4. De dorsale genitale tak draagt afferente vezels, en is gemakkelijk perifeer toegankelijk. Het effect op de anorectale motiliteit werd onderzocht in pilootstudies bij patiënten met volledige supraconale SCI, maar de resultaten waren tegenstrijdig. In één studie nam de rectale compliance toe, maar in de andere nam deze af tijdens acute stimulatie. Er zijn geen gepubliceerde studies over de klinische effecten van DGN bij patiënten met NBD. Drie studies hebben echter aangetoond dat DGN-stimulatie fecale incontinentie kan verminderen bij patiënten met pudendal neuropathie en idiopathische FI . Stimulatie wordt uitgevoerd met een op batterijen werkende handstimulator (Itouch Plus, TensCare, Epsom, UK). Er worden monofasische constante stroompulsen met een pulsduur van 200 μs en een pulsfrequentie van 20 Hz gebruikt. Een elektrode (afmetingen: 20 × 10 mm, Neuroline 700, Ambu, Ballerup, Denemarken) wordt geplaatst op de clitoris als kathode, en een tweede elektrode (diameter: 32 mm, PALS Platinium, Axelgaard, Lystrup, Denemarken) wordt geplaatst 2-3 cm lateraal van de rechter labia major.

8. Magnetische stimulatie

Magnetische stimulatie is gebaseerd op de wet van Faradays (inductie van een stroom door een magnetisch veld en inductie van een stroom in een secundair circuit dicht bij een primair stroomvoerend circuit). In 1981 vond de eerste magnetische stimulatie van een perifere zenuw bij de mens plaats en een paar jaar later volgde magnetische stimulatie van de hersenen . Magnetische stimulatie is ook toegepast om de motiliteit van de dikke darm te veranderen bij patiënten met neurologische aandoeningen. In de meeste gevallen werd de stimulatie toegepast op de rug boven het lumbosacrale gebied. Morren et al. en Shafik toonden een verhoogde rectale druk aan tijdens stimulatie bij personen met SCI. Lin et al. toonden met behulp van zowel transabdominale als lumbosacrale stimulatie een significante toename van de rectale druk aan tijdens acute stimulatie. Dit werd gevolgd door een verminderde colon transittijd met vijf weken stimulatie. Tsai et al. pasten gedurende drie weken tweemaal daags 20 minuten stimulatie toe bij 22 SCI-patiënten, waaronder zowel personen met supraconale als conale/cauda laesies, en vonden een significante afname van de colontransittijd en een verbeterde darmfunctiescore. Het gebruik van laxeermiddelen, het aantal mislukte pogingen tot evacuatie en het gevoel van onvolledige evacuatie namen allemaal af. Chiu et al. onderzochten zestien patiënten met de ziekte van Parkinson met behulp van een soortgelijk protocol. De colontransittijd daalde aanzienlijk en de rectale lediging, beoordeeld met defaecografie, verbeterde aanzienlijk. De neurogene darm dysfunctie score verbeterde ook na drie weken stimulatie en dit werd bestendigd na drie maanden follow-up.

Of magnetische stimulatie ook fecale incontinentie kan behandelen bij patiënten met neurologische aandoeningen moet nog worden onderzocht. Een gerandomiseerde studie vergeleek magnetische stimulatie en sham stimulatie bij gezonde gezonde proefpersonen. Het optreden van door Bisacodyl instillatie uitgelokte hoge-druk contracties en hoge-druk propagerende contracties werd significant vertraagd tijdens stimulatie. Dienovereenkomstig was de perceptie van aandrang lager bij stimulatie na Bisacodyl-instillatie. Na Bisacodyl toediening werd een katheter beduidend langzamer uitgestoten tijdens stimulatie dan bij sham stimulatie.

9. Discussie

Neurogene darmfunctiestoornissen vormen een groot probleem voor een groot aantal patiënten wereldwijd. Het beperkt de deelname aan sociale activiteiten en heeft een significant negatief effect op de kwaliteit van leven. De meeste patiënten reageren op de standaardbehandeling met dieetadviezen, orale laxeermiddelen, digitale rectale stimulatie, zetpillen of miniklysma’s. Anderen hebben baat bij het gebruik van transanale colonirrigatie. Voor sommigen die niet reageren op conservatieve behandeling is het Malone antegrade colon klysma via een appendicostomie een optie, terwijl anderen beter behandeld kunnen worden met een colostomie .

Ondanks dat er verschillende behandelingsmodaliteiten beschikbaar zijn, blijven veel patiënten met neurologische aandoeningen ernstige symptomen houden. Daarom moeten nieuwe behandelingen worden onderzocht, ontwikkeld en geëvalueerd. Zoals in dit artikel wordt aangetoond, is stimulatie van zenuwbanen die de darmfunctie beïnvloeden het onderwerp geweest van een groot aantal studies. Jammer genoeg waren de meeste publicaties pilootstudies met weinig patiënten. Andere waren retrospectief, en de follow-up was vaak zeer kort. In de meeste studies werd geen schijnstimulatie uitgevoerd, en de placebo-effecten kunnen belangrijk zijn geweest. De blaas en de distale darm hebben dezelfde innervatie vanuit het sacrale ruggenmerg. Daarom hebben methoden die worden toegepast voor neurogene blaas disfunctie ook invloed op de colorectale functie. Verschillende publicaties hebben zich vooral gericht op de blaasfunctie, waardoor de darmfunctie minder systematisch is beschreven en eindpunten voor de beoordeling van de darmfunctie slecht zijn gedefinieerd.

Ondanks de eerdere bedenkingen, houdt neurostimulatie een belofte in voor de toekomstige behandeling van NBD. Patiënten met darmproblemen secundair aan neurologische laesies of ziekte zijn een uiterst heterogene groep, en het is waarschijnlijk dat toekomstige behandeling met zenuwstimulatie de onderliggende pathologie moet weerspiegelen. Dit vraagt om een beter begrip van de werkingsmechanismen van verschillende vormen van neurostimulatie. Sacrale voorwortelstimulatie werkt door acute stimulatie van de efferente zenuwwortel die de anorecale motiliteit controleert. Wanneer de wortelstimulatie wordt uitgezet, verdwijnt het effect. Dit maakt individuele timing van stimulatie mogelijk en maakt defecatie voorspelbaar voor sommige patiënten. Aangezien veel patiënten met NBD het dubbele probleem van constipatie en fecale incontinentie hebben, is betrouwbare en voorspelbare defecatie van het grootste belang. In tegenstelling tot SARS wordt gedacht dat SNS werkt door chronische efferente en afferente stimulatie. Neuromodulatie van afferente input zou kunnen verklaren waarom SNS de symptomen van zowel incontinentie als constipatie vermindert. Specifieke verandering van de transit in het rechter colon en activiteit in vagale projecties aangetoond met PET-scan geven aan dat SNS supra sacrale en cerebrale neurale paden moduleren. Het effect van SNS bij patiënten met een volledige SCI is over het algemeen niet onderzocht. Als SNS effectief is bij volledige SCI, zou het werkingsmechanisme voornamelijk door efferente stimulatie zijn. Modulatie van supraconale of zelfs supraspinale paden kan verklaren waarom SNS mogelijk niet effectief is bij patiënten met een compleet SCI.

Met perifere zenuwstimulatie wordt een elektrische puls of een magnetisch veld toegepast op een afferente neurale route en via synaptische transmissie moduleert dit andere neurale routes die de darm innerveren. Stimulatieprotocollen oefenen een gepland aantal sessies uit, en aangezien patiënten gewoonlijk niet poepen tijdens de korte stimulatieperiodes, is de behandeling gebaseerd op de veronderstelling van een effect dat aanhoudt na de stimulatie. Of een dergelijke langdurige modulatie van neurale paden en darmfunctie mogelijk is, is niet volledig vastgesteld. Een vergelijking van transcutane stimulatie met oppervlakte-elektroden en percutane stimulatie met naaldelektroden moet ook nog worden onderzocht bij neurogene patiënten.

Als zenuwomlegging haalbaar is voor de behandeling van NBD-symptomen, moet dit nog worden opgehelderd. Het huidige gebrek aan wetenschappelijk bewijs van zenuw omleidingen met betrekking tot de darmfunctie beperkt het gebruik van deze modaliteit tot onderzoeksprotocollen.

10. Conclusie

Neurostimulatie vertegenwoordigt manieren om neurogene controle te herstellen en daardoor NBD symptomen te verlichten. Hoewel verschillende studies proof-of-concept van deze behandelingen hebben aangetoond, ontbreken grotere gerandomiseerde studies, en langetermijneffecten moeten worden geëvalueerd. Dergelijke studies zijn verplicht om de indicaties voor elk van de technieken te definiëren en om de juiste plaats voor elke modaliteit in een behandelingsalgoritme te verduidelijken. Om de procedures te optimaliseren moeten verschillende stimulatieparameters worden vergeleken, en voor methoden op basis van intermitterende stimulatie moeten de frequentie en duur van de behandelingssessies worden vastgesteld. Momenteel beschikken patiënten en clinici niet over de nodige informatie om te kiezen voor zenuwstimulatie tegen NBD en zeker niet om te kiezen tussen verschillende methoden. Naar de mening van de auteurs moet neurostimulatie voor NBD beperkt blijven tot wetenschappelijke protocollen totdat de effecten verder zijn aangetoond door gerandomiseerde trials. Dergelijke trials zouden waarschijnlijk moeten worden uitgevoerd in internationale multicenterstudies.