Abstract
Een 44-jarige man kreeg high-dose chemotherapie met carboplatin, etoposide en cyclofosfamide gevolgd door autologe stamceltransplantatie in perifeer bloed voor de behandeling van refractaire niet-seminomateuze zaadbalkanker (seminoma plus choriocarcinoom). De patiënt ontwikkelde koorts, waterige diarree en buikpijn 10 dagen na het begin van de hoge-dosis chemotherapie. Radiologisch onderzoek toonde een adynamische ileus met verdikte darm- en dunne darmwand en toenemende ascites gedurende de volgende 3 dagen. De patiënt leed vervolgens aan gedissemineerde intravasculaire stolling, nierfalen en hyperbilirubinemie ondanks systemische antibioticatherapie. Intensieve medische verzorging kon de fatale afloop ternauwernood voorkomen. Neutropene colitis is erkend als een complicatie van acute leukemie of aplastische anemie. Het huidige geval geeft aan dat deze ernstige gastro-intestinale complicatie kan optreden onder diepe neutropene omstandigheden geïnduceerd door intensieve chemotherapie voor solide kanker.
Inleiding
Hoge-dosis chemotherapie (HDCT) gecombineerd met autologe stamcelredding is een van de meest effectieve reddingstherapieën voor refractaire zaadbalkanker (1). De gerapporteerde duurzame complete remissie bedraagt ongeveer 10-20%, zelfs voor de zwaar voorbehandelde en hervallen gevallen. De hematologische toxiciteit is echter ernstig en ongeveer 10% behandelingsgerelateerde sterfgevallen worden gemeld (1). Hier rapporteren wij onze ervaring met neutropene colitis als complicatie van HDCT voor refractaire testikelkanker. Neutropene colitis, ook necrotiserende enteropathie of typhlitis genoemd, is een ernstige infectie die optreedt in combinatie met ernstige neutropenie (2). Dit levensbedreigende maar over het algemeen niet herkende syndroom is gemeld als een complicatie van hematologische ziekte zoals acute leukemie, aplastische anemie en cyclische neutropenie. Typische maar niet-specifieke klinische kenmerken zijn koorts, waterige diarree en diffuse krampende buikpijn. Het gerapporteerde sterftecijfer is in een recent overzicht (2) maar liefst 21-48%. Intensieve medische zorg, inclusief anti-endotoxine therapie, was nodig om de levensbedreigende toestand in het onderhavige geval te beheersen.
Case Report
Een 44-jarige man werd in januari 1996 opgenomen in het universiteitsziekenhuis van Tsukuba voor behandeling van niet-seminomateuze zaadbalkanker (seminoma plus choriocarcinoom). Hij was behandeld met twee verschillende conventionele-dosis cisplatine-bevattende regimes (drie kuren cisplatine, vinblastine, bleomycine en drie kuren cisplatine, actinomycine D, methotrexaat) voor solitaire metastase in de long in het academisch ziekenhuis. Hij had geen voorgeschiedenis van colitis voor en tijdens de conventionele-dosis chemotherapie. De chemotherapie veroorzaakte een voorbijgaande complete respons; 4 weken na de laatste conventionele dosis chemotherapie werd echter een nieuw ontwikkelde longmetastase met een stijgende serum β-subeenheid van humaan choriongonadotropinespiegel ontdekt. Wij kozen ervoor om de HDCT met autologe perifere bloed stamcellen (PBSC) rescue te gebruiken voor de behandeling van dit refractaire geval. Voorafgaand aan de PBSC oogst en HDCT werd geïnformeerde toestemming verkregen. PBSC werd driemaal verzameld met behulp van Hemonetics V 50 tijdens beenmergregeneratie na de laatste cyclus van de conventionele-dosis chemotherapie. Aanvullende stimulatie met recombinant granulocyte kolonie-stimulerende factor (G-CSF) in een dagelijkse dosis van 5 µg/kg werd uitgevoerd. Het chemotherapeutische schema was volgens dat van het Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (3), dat bestond uit een totale dosis van 1500 mg/m2 carboplatine, 1200 mg/m2 etoposide en 100 mg/kg cyclofosfamide (CPA) in één cyclus. Carboplatin en etoposide werden in drie verdeelde doses toegediend op dag -7, -5 en -3. CPA werd toegediend op dag -5 en -3. Ciprofloxacin 600 mg oraal per dag en fluconasol 200 mg oraal per dag werden toegediend als antibacteriële en antischimmel profylaxe te beginnen op dag -3. Vervolgens werden 3,9 × 108 cellen/kg mononucleaire cellen (1,7 × 106 cellen/kg CD34-positieve cellen geteld met een Facscan flowcytometer) opnieuw geïnfundeerd op dag 0. Op dezelfde dag werd gestart met intraveneuze infusie van recombinant G-CSF in een dagelijkse dosis van 5 µg/kg. Het aantal witte bloedcellen (WBC) op dag 0 was 1000/mm3 en de patiënt werd overgebracht naar een privé-kamer met omgekeerde isolatie. Vervolgens daalde het aantal WBC tot 200/mm3 op dag 2. Op dezelfde dag begon milde diarree zonder abnormaliteiten bij abdominaal onderzoek. Ernstige leukocytopenie met een WBC-telling <500/mm3 duurde tot dag 9 zoals geïllustreerd in Fig. 1. Het klinisch beloop van de patiënte tot dag 2 was bijna bevredigend met uitzondering van matige misselijkheid, verlies van eetlust en licht braken, waarschijnlijk als gevolg van de antikanker medicijnen. De volgende dag begon de patiënte te klagen over buikpijn, massale waterige diarree en braken, met hoge koorts van meer dan 39°C. Totale parenterale voeding en intraveneuze panipenem/betamipron, amikacine sulfaat en fluconasol werden gestart. Ondanks systemische antibioticatherapie verslechterde zijn toestand snel. Er waren verminderde darmgeluiden met gegeneraliseerde abdominale gevoeligheid en distensie. Een gewone abdominale röntgenfoto op dag 6 toonde een bijna gasloze buik met uitzondering van de duodenumlus, zoals getoond in Fig. 2. Deze bevindingen op de röntgenfoto’s van de buik stonden in schril contrast met de duidelijke abdominale distensie die bij lichamelijk onderzoek aan het licht kwam. Abdominale sonografie toonde een echogene verdikking van de wand van de dikke darm, een anechogene met vocht gevulde darm en een matig ascitesvolume. De klinische diagnose adynamische ileus met ernstige enterocolitis werd gesteld en er werd begonnen met de toediening van vancomycine via een nasogastrische buis. Systemische vancomycine werd toegevoegd vanaf de volgende dag. Laboratoriumresultaten toonden bewijs van gedissemineerde intravasculaire stolling en een stijging van het serumcreatinine- en bilirubinegehalte gedurende de volgende dagen. Op dag 9 was de urineproductie gedaald tot minder dan 30 ml/u. Prompt werden anti-endotoxine en anti-shock therapie inclusief directe hemoperfusie met polymyxine B-gebonden vezels (4) en bolus steroïde toediening uitgevoerd. Binnen enkele uren na het begin van de anti-endotoxinetherapie was de urineproductie weer voldoende. Vervolgens bleef de patiënt in een bijna stabiele cardiovasculaire toestand. Ernstige trombocytopenie met gastro-intestinale bloedingen bleef echter gedurende de volgende 2 weken aanhouden, waardoor herhaalde transfusies van rode bloedcellen en bloedplaatjes nodig waren. De patiënt bleef koortsig, maar de terugkeer van normale stoelgang werd bevestigd door abdominaal lichamelijk onderzoek en radiografie op dag 24. De antibiotica werden op dag 34 gestaakt en de patiënt werd koortsvrij. De patiënt herstelde goed van de infectie; daarna kreeg hij echter een kankerrecidief met hersenmetastasen en overleed 5 maanden later.
Alle antibiotica die in dit geval werden gebruikt, werden gestart vóór bacteriologische bevestiging. Het specifieke organisme dat bijdroeg aan de septikemie is onduidelijk, omdat herhaalde bloedkweken geen organisme konden aantonen. De ontlastingkweek bij het begin van de symptomen toonde gist aan, wat de aanwezigheid van Candida suggereerde. Testen van de ontlasting op Clostridium difficile toxine waren negatief. Twee verschillende organismen werden herhaaldelijk gedetecteerd tijdens de koortsperiode, Enterococcus faesium uit het maagsap en methicilline-resistente Staphylococcus aureus uit het sputum. Beide stammen vertoonden een hoge resistentie tegen verschillende antibiotica, behalve vancomycine.
Klinisch beloop van het onderhavige geval.
Clinisch beloop van het huidige geval.
Röntgenfoto van de buik op dag 6. Een abdominale röntgenfoto toonde een bijna gasloos abdomen met uitzondering van segmentale dilatatie van de duodenumlus. Op dit moment toonde lichamelijk abdominaal onderzoek een duidelijke abdominale distensie.
Gekleinde abdominale radiografie op dag 6. Een abdominale röntgenfoto toonde een bijna gasloos abdomen met uitzondering van segmentale dilatatie van de duodenumlus. Op dat moment toonde lichamelijk abdominaal onderzoek een duidelijke abdominale distensie.
Discussie
Neutropene colitis wordt verondersteld te ontstaan door verschillende mechanismen, waaronder onderdrukking van de lokale of systemische immuunrespons, fysieke schade aan het darmslijmvlies veroorzaakt door antikankergeneesmiddelen en een abnormale darmflora (2). Ettighausen (2) wees erop dat neutropene colitis eerder een pathologisch syndroom is dan een afzonderlijke ziekte. Starnes et al. (5) gebruikten de term neutropene enteropathie om een soortgelijke aandoening te beschrijven. Pathologische kenmerken van de aangetaste darm zijn mucosaal en transmuraal oedeem, bloeding, ulceratie en mucosale of transmurale necrose met perforatie (2). Een aantal enterische organismen, waaronder Escherichia, Pseudomonas, Klebsiella en Candida zijn gerapporteerd als pathogene organismen in dit syndroom (2,6). Typische maar niet-specifieke klinische kenmerken zijn koorts, waterige diarree en diffuse krampende buikpijn in de setting van ernstige neutropenie. Er zijn geen specifieke laboratorium- of radiologische bevindingen om een vroege en definitieve diagnose te stellen. Detectie van verdikking van de wand van de dikke darm door middel van abdominale sonografie of CT-scan wordt als nuttig beschouwd om de progressie van het syndroom te suggereren (7). Het gerapporteerde sterftecijfer is zo hoog als ongeveer 21-48% in een recent overzicht. Er bestaat nog steeds enige controverse over de behandeling van neutropene colitis, namelijk conservatieve therapie of chirurgische therapie. In het algemeen worden aanhoudende darmbloedingen na herstel van myelosuppressie en vrije intraperitoneale perforatie beschouwd als absolute indicaties voor operatie. In dit geval kozen we voor conservatieve therapie op basis van de redenen dat (1) anti-endotoxine en anti-shock therapie effectief was in het stabiliseren van de cardiovasculaire toestand, (2) er geen bewijs was van vrije intraperitoneale perforatie en (3) echografie suggereerde dat een breed bereik van het colon en de dunne darm betrokken was.
Neutropene colitis is op grote schaal gemeld als een complicatie van leukemie en andere hematologische ziekten. In tegenstelling hiermee is de ontwikkeling van deze complicatie bij patiënten die chemotherapie voor vaste kanker krijgen zeldzaam, met slechts sporadische meldingen in de literatuur (8-10). Hoewel een breed spectrum van chemotherapieregimes is gebruikt in gevallen van vaste kanker, was de gemene deler in alle gevallen neutropenie (10). HDCT gecombineerd met autologe stamcelredding is een van de meest effectieve reddingstherapieën voor refractaire zaadbalkanker (1). De gerapporteerde duurzame complete remissie bedraagt ongeveer 10-20%, zelfs voor zwaar voorbehandelde en hervallen gevallen. Ernstige myelosuppressie is echter nog steeds onvermijdelijk bij HDCT ondanks recente verbeteringen in de ondersteunende zorg (11,12). Gastro-intestinale complicaties zoals diarree, waarschijnlijk als gevolg van door het geneesmiddel veroorzaakte darmslijmvliesbeschadiging, worden ook vaak gezien bij HDCT (11,12). In het onderhavige geval begon de diarree op dag 2 van de HDCT (5 dagen na de laatste injectie met antikankermedicijnen). Aangezien het begin van de gastro-intestinale symptomen relatief vroeg was, zou de door het geneesmiddel veroorzaakte mucosale schade verantwoordelijk kunnen zijn geweest voor de vroege symptomen. Een daaropvolgende snelle verslechtering van de algemene toestand met de ontwikkeling van adynamische ileus wordt echter gewoonlijk niet gezien bij HDCT voor zaadbalkanker. Hoewel de diagnose door pathologisch onderzoek of CT scan niet kon worden gesteld, waren de klinische kenmerken verenigbaar met die van gerapporteerde gevallen in de literatuur. In het huidige geval werd neutropene colitis verondersteld te worden geprecipiteerd door verschillende mechanismen, waaronder door het geneesmiddel veroorzaakte mucosale schade, ernstige neutropenie en opportunistische infectie onder profylactische antibacteriële en antifugale medicatie.
Concluderend geeft het huidige geval aan dat neutropene colitis kan voorkomen bij patiënten die een HDCT voor solide kanker krijgen. Vandaar dat verwacht kan worden dat de frequentie van deze ernstige complicatie zal toenemen naarmate steeds meer patiënten met solide kankers een HDCT ondergaan. Tijdige herkenning van de voorspellende verschijnselen zoals massale waterige diarree, ontwikkeling van adynamische ileus en verdikte colonwand is een sleutel tot adequate behandeling van deze ernstige complicatie.
Afkortingen
-
HDCT
hoge-dosis chemotherapie
-
PBSC
perifere-bloed stamcel
-
G-CSF
granulocyte kolonie-stimulerende factor
-
CPA
cyclophosphamide
-
WBC
witte bloedcel
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
>
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
>
,
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
>
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
>
,
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
>
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
>
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
>
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
>
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
pg.
>
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
>
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
>
,
,
,
,
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.
–
)