-
Breast Cancer
The American Cancer Society schat dat er in 2004 in de Verenigde Staten ongeveer 215.990 nieuwe gevallen van borstkanker bij vrouwen zullen worden gediagnosticeerd. Borstkanker is de meest voorkomende maligniteit bij vrouwen in de Verenigde Staten en de tweede doodsoorzaak door kanker bij vrouwen.
Behandelingsopties voor borstkanker zijn geëvolueerd van uitgebreide chirurgische benaderingen tot borstsparende technieken en het gebruik van adjuvante en neoadjuvante chemotherapie, bestraling en endocriene therapie om het risico van recidief te verminderen.
-
Chemotherapie bij borstkanker
Het gebruik van adjuvante chemotherapie is een goed ingeburgerd en routineonderdeel van de zorg voor borstkanker. Chemotherapie kan het risico van terugkeer van de ziekte met 25-30% verminderen. De mate van risicoreductie hangt af van de leeftijd van de patiënte, de nodale status en de hormoonreceptorstatus.
chemotherapie op basis van anthracycline is standaard bij de behandeling van borstkanker, waarbij doxorubicine het meest gebruikte middel in deze groep is. Momenteel omvatten de meest gebruikte chemotherapieregimes voor borstkanker: * doxorubicine/cyclofosfamide (AC) fluorouracil/doxorubicine/cyclofosfamide (FAC) cyclofosfamide/methotrexaat/fluorouracil (CMF) docetaxel/doxorubicine/cyclofosfamide (TAC) fluorouracil/epirubicine/cyclofosfamide (FEC) monotherapie-taxanen (paclitaxel en docetaxel), is bekend dat deze middelen na toediening aanzienlijke misselijkheid en braken veroorzaken.
Kankergeneesmiddelen verschillen zowel kwantitatief als kwalitatief in hun emetogeen potentieel. Emetogeen potentieel kan worden beïnvloed door chemotherapie-gerelateerde kenmerken en patiëntkenmerken.
- Gastro-intestinale bijwerkingen van chemotherapie
Nausea en braken na toediening van chemotherapie voor kanker behoren tot de belangrijkste en meest gevreesde bijwerkingen van patiënten die een behandeling ondergaan. Ondanks de voortdurende vooruitgang in de farmacologie, blijft het vermogen om misselijkheid, braken of kokhalzen te voorkomen of onder controle te houden een probleem voor patiënten. Onderzoek heeft bevestigd dat aan chemotherapie gerelateerde misselijkheid en braken een negatieve invloed hebben op de kwaliteit van leven. Onder patiënten varieert hetzelfde niveau van misselijkheid en braken in effect op de kwaliteit van leven. Het is moeilijk om de mate van dit effect te onderbouwen, maar er is aangetoond dat zelfs met serotonine-antagonisten, patiënten misselijkheid nog steeds als hun meest vervelende chemotherapiebijwerking beschouwen, terwijl braken als derde tot vijfde meest vervelende wordt gerangschikt.
Het risico op chemotherapie-geïnduceerde misselijkheid en braken is gerelateerd aan de toegediende anti-neoplastische middelen en aan patiëntgerelateerde factoren. Het emetogene potentieel wordt beïnvloed door de intrinsieke emetogeniciteit van de chemotherapiemiddelen, de combinatie van middelen, de toegediende doses en de snelheid van toediening. Patiëntgebonden factoren zijn onder meer: 1. geslacht – verhoogd risico bij vrouwen 2. leeftijd – verhoogd risico bij jongere, premenopauzale patiënten 3. alcoholgebruik in het verleden – lage chronische inname verlaagt het risico 4. bewegingsziekte in het verleden – verhoogd het risico 5. hyperemesis tijdens de zwangerschap – verhoogd het risico.
Emesis is een complex verschijnsel dat wordt gekenmerkt door drie componenten: misselijkheid, braken en kokhalzen. Misselijkheid is een subjectief verschijnsel van een onaangenaam gevoel in het epigastrium en achter in de keel dat al dan niet kan uitmonden in braken; het wordt ook wel beschreven als een “ziek gevoel in de maag”. Misselijkheid bestaat alleen voor zover zij door de patiënt wordt gedefinieerd. Braken is het met kracht uitdrijven van de inhoud van de maag, twaalfvingerige darm en jejunum via de mondholte als gevolg van veranderingen in de positieve intrathoracale druk. Het wordt ook beschreven als “overgeven”. Terugtrekken, ook wel “droog braken” genoemd, is de poging om te braken zonder materiaal uit te stoten.
Medicijnen die worden gebruikt om misselijkheid en braken beter onder controle te krijgen zijn serotonine-antagonisten, dopamine-antagonisten (metoclopramide, prochlorperazine), corticosteroïden, benzodiazepinen, en fenothiazinen. De American Society of Clinical Oncology (ASCO) heeft richtlijnen voor de klinische praktijk ontwikkeld voor de behandeling van door chemotherapie veroorzaakte misselijkheid en braken, gebaseerd op het emetogene potentieel van de toegediende middelen. Voor combinaties met een matig emetogeen potentieel wordt de acute emesis behandeld met een corticosteroïd en serotoninereceptorantagonisten. Serotoninereceptorantagonisten die momenteel beschikbaar zijn, zijn ondansetron, granisetron en dolasetron. Uit onderzoek blijkt dat zij even doeltreffend zijn bij de behandeling van misselijkheid/braken/braken ten gevolge van chemotherapie. Uitgestelde emesis (meer dan 24 uur na de chemotherapie) kan worden bestreden met een aantal middelen, waaronder steroïden, serotoninereceptorantagonisten of metoclopramide. Aanbevolen combinaties zijn dexamethason, 8 mg gedurende 2-3 dagen, daarna 4 mg gedurende 1-2 dagen en metoclopramide, 20-40 mg tweemaal daags tot viermaal daags gedurende 3-4 dagen, of Zofran 8 mg tweemaal daags gedurende 3 dagen. Bij combinatiechemotherapie moeten patiënten de anti-emetische schema’s krijgen die passen bij het chemotherapeuticum met het hoogste emetische risico.
Gebruikte geneesmiddelen om misselijkheid en braken beter onder controle te krijgen zijn serotonine-antagonisten, dopamine-antagonisten (metoclopramide, prochlorperazine), corticosteroïden, benzodiazepinen, en fenothiazinen. De American Society of Clinical Oncology (ASCO) heeft richtlijnen voor de klinische praktijk ontwikkeld voor de behandeling van door chemotherapie veroorzaakte misselijkheid en braken, gebaseerd op het emetogene potentieel van de toegediende middelen. Voor combinaties met een matig emetogeen potentieel wordt de acute emesis behandeld met een corticosteroïd en serotoninereceptorantagonisten. Serotoninereceptorantagonisten die momenteel beschikbaar zijn, zijn ondansetron, granisetron en dolasetron. Uit onderzoek blijkt dat zij even doeltreffend zijn bij de behandeling van misselijkheid/braken/braken ten gevolge van chemotherapie. Uitgestelde emesis (meer dan 24 uur na de chemotherapie) kan worden bestreden met een aantal middelen, waaronder steroïden, serotoninereceptorantagonisten of metoclopramide. Aanbevolen combinaties zijn dexamethason, 8 mg gedurende 2-3 dagen, daarna 4 mg gedurende 1-2 dagen en metoclopramide, 20-40 mg tweemaal daags tot viermaal daags gedurende 3-4 dagen, of Zofran 8 mg tweemaal daags gedurende 3 dagen. Bij combinatiechemotherapie moeten patiënten de anti-emetische schema’s krijgen die passen bij het chemotherapeuticum met het hoogste emetische risico.
Studies die zijn verricht met standaard anti-emetica bij vrouwen die een behandeling ondergingen met chemotherapie op basis van anthracycline voor borstkanker laten een succespercentage zien voor emetische controle in het bereik van 60-65%. 4. Meting van misselijkheid, braken en kokhalzen
Het blijft moeilijk om klinische studies van misselijkheid en braken te vergelijken wegens de verscheidenheid van de gebruikte meetinstrumenten en de variabele tijdsperioden die werden gecontroleerd na chemotherapie. Het ideale instrument zou de beoordeling omvatten van: 1. duur en ernst van misselijkheid 2. frequentie, duur en ernst van braken/braken 3. aantal gebruikte anti-emetica 4. invloed van misselijkheid en braken op de levenskwaliteit 5. ondervonden bijwerkingen
5. Ondanks het gebruik van de door de ASCO aanbevolen anti-emetica, ontwikkelt ongeveer een derde van de patiënten die anthracycline-gebaseerde chemotherapie ondergaan nog steeds misselijkheid en braken. Een huidige therapeutische uitdaging is het vinden en bewijzen van methoden om misselijkheid en braken na chemotherapie onder controle te houden.
Hoewel de pathofysiologie van misselijkheid en braken niet goed begrepen is, weten we dat chemotherapie schade veroorzaakt aan het gastro-intestinale (GI) slijmvlies. De pathobiologie van de mucosale schade is besproken door Blijlevens en kan worden onderverdeeld in vier fasen: de inflammatoire fase, de epitheliale fase, de ulceratieve/bacteriologische fase en de genezingsfase. Deze slijmvliesbeschadiging is gewoonlijk zelflimiterend met een volledige cyclus van beschadiging tot genezing die ongeveer 2-3 weken duurt. De schade aan de slijmvliezen kan toenemen bij patiënten die chemotherapie en corticosteroïden krijgen, die borstkankerpatiënten als premedicatie nodig hebben. Aangezien cytotoxische chemotherapie de slijmvlieslaag beschadigt, wordt het slijmvlies van de maag blootgesteld aan de normale zuurproducerende maagpariëtale cellen. De hieruit voortvloeiende schade is endoscopisch waargenomen bij patiënten die chemotherapie met cytosine arabinoside kregen. Onderdrukking van de zuursecretie van de maagpariëtale cellen zou de schade aan de slijmvliezen en de daarmee gepaard gaande symptomen moeten verminderen.
Historische therapieën voor gastro-intestinaal ongemak omvatten anticholinergica, evenals H-2 receptor antagonisten, om de zuursecretie te helpen verminderen. H-2 receptor blokkers waren effectief door het blokkeren van de door histamine aangedreven zuursecretie, maar ondanks de gerichte werking, gaat de zuurproductie door via alternatieve routes. Onlangs is een groep nieuwe middelen, de zogenaamde protonpompremmers, ontwikkeld die zich richten op de laatste gemeenschappelijke weg van de zuursecretie. Van deze middelen is bekend dat zij rechtstreeks inwerken op de H+/K+-ATPase in de maagpariëtale cel. Aangezien deze middelen rechtstreeks inwerken op de laatste stimulerende route, zorgen zij voor een snelle oplossing van de symptomen en een betrouwbare genezing bij gastro-oesofageale refluxziekte en maagzweer.
Tot op heden zijn twee grote klinische trials uitgevoerd om de effectiviteit van protonpompremmers bij het voorkomen van slijmvliesbeschadiging te evalueren. In de eerste studie werden 182 patiënten met borstkanker (77 pts) of colonkanker (105 pts) geselecteerd die respectievelijk cyclofosfamide, methotrexaat en 5-FU (CMF), of 5-FU kregen. Deze patiënten werden gerandomiseerd naar omeprazol (20 mg per dag), misoprostol (een prostaglandine analoog) (400 mg tweemaal daags), of placebo (eenmaal daags) gedurende twee volledige chemotherapiekuren (56 dagen). Endoscopische evaluatie (EGD) werd uitgevoerd één week voor het begin van de chemotherapie en één week na het einde van de tweede cyclus chemotherapie waarbij het aantal erosies/ulcera in de maag en twaalfvingerige darm werd vergeleken. De omeprazolgroep had een lagere frequentie en graad van erosies vergeleken met placebo en misoprostol. Symptomen van epigastrische pijn en brandend maagzuur waren ook significant minder bij de omeprazol-patiënten. Een tweede studie, uitgevoerd door dezelfde groep, evalueerde patiënten met borst- of colonkanker (n=228) die ofwel CMF ofwel 5-FU kregen. Deze patiënten werden gerandomiseerd naar omeprazol 20 mg per dag, ranitidine 300 mg per dag (een H2-blokker), of placebo eenmaal daags gedurende 56 dagen. EGD werd uitgevoerd zoals hierboven, voor cyclus 1 en na cyclus 2 van de chemotherapie. De omeprazolgroep had de laagste frequentie van ulcera (n=2), gevolgd door de ranitidinegroep (n=8), en de placebogroep (n=18). Symptomen van epigastrische pijn of brandend maagzuur waren ook significant minder in de omeprazol-arm (n=11) vergeleken met de ranitidine (n=13) of placebo (n=24) armen. Chemotherapie werd uitgesteld in de placebo- en ranitidinegroep, maar niet bij de patiënten die omeprazol kregen. Deze twee studies tonen aan dat een protonpompremmer (omeprazol) de mucosale schade veroorzaakt door chemotherapie kan beperken. Het beschermen van de mucosa tegen beschadiging bleek ook de frequentie van de symptomen van de bovenste GI aanzienlijk te verminderen. Opgemerkt moet worden dat misselijkheid of braken in geen van beide proeven werd beoordeeld, omdat tijdens de chemotherapie verschillende anti-emetica werden gegeven.
Esomeprazol magnesium is de nieuwste protonpompremmer die is ontwikkeld. Het is uniek in die zin dat het de S-isomeer van omeprazol is, en als zodanig een betere biologische beschikbaarheid en verhoogde spiegels heeft in vergelijking met de racemische omeprazol. Aangezien de protonpomp de laatste stap in de zuurproductie is, leidt blokkade van deze pomp tot vermindering van de zuurgraad in de maag. Dit effect is dosisgerelateerd tot een dosis van 20-40 mg per dag. Esomeprazol is momenteel klinisch geïndiceerd voor de behandeling van erosieve oesofagitis en symptomatische gastro-oesofageale refluxziekte. Daarnaast is het goedgekeurd voor de behandeling van Helicobacter pylori bij patiënten met zweren aan de twaalfvingerige darm, in combinatie met amoxicilline of claritromycine en amoxicilline.