Norditropin

BIJWERKINGEN

De volgende belangrijke bijwerkingen worden ook elders in de etikettering beschreven:

• Verhoogde mortaliteit bij patiënten met acute kritieke ziekte
• Plotseling overlijden bij kinderen met het Prader-Willi syndroom
• Neoplasma’s
• Glucose-intolerantie en diabetes mellitus
• Intracraniële hypertensie
• Erge overgevoeligheid
• Vochtretentie
• Hypoadrenalisme
• Hypothyreoïdie
• Geschoven kapiteel femorale epifyse bij pediatrische patiënten
• Progressie van reeds bestaande scoliose bij pediatrische patiënten
• Pancreatitis
• Lipoatrofie

Ervaring met klinische proeven

Omdat klinische proeven onder verschillende omstandigheden worden uitgevoerd, kunnen de percentages bijwerkingen die zijn waargenomen tijdens klinische proeven met het ene somatropineproduct niet altijd rechtstreeks worden vergeleken met de percentages die zijn waargenomen tijdens klinische proeven met een ander somatropineproduct, en weerspiegelen ze mogelijk niet de percentages bijwerkingen die in de praktijk worden waargenomen.

Pediatrische patiënten

Groeifalen als gevolg van inadequate secretie van Endogeen Groeihormoon

In één gerandomiseerd, open-label, klinisch onderzoek waren de meest voorkomende bijwerkingen hoofdpijn, faryngitis, otitis media en koorts. Er waren geen klinisch significante verschillen tussen de drie in de studie beoordeelde doses (0,025, 0,05 en 0,1 mg/kg/dag).

Short Stature Associated with Noonan Syndrome

NORDITROPIN werd bestudeerd bij 21 pediatrische patiënten van 3 tot 14 jaar in doses van 0,033 mg/kg/dag en 0,066 mg/kg/dag. Na de twee jaar durende studie werden de patiënten verder behandeld met NORDITROPIN totdat de uiteindelijke lengte was bereikt; gerandomiseerde dosisgroepen werden niet gehandhaafd. Bijwerkingen werden later retrospectief verzameld bij 18 pediatrische patiënten; de totale follow-up bedroeg 11 jaar. Nog eens 6 pediatrische patiënten werden niet gerandomiseerd, maar volgden het protocol en zijn opgenomen in deze beoordeling van bijwerkingen.

De meest voorkomende bijwerkingen waren infecties van de bovenste luchtwegen, gastro-enteritis, oorinfectie en griep. Hartaandoeningen was de systeemorgaanklasse met de op een na meeste gemelde bijwerkingen. Scoliose werd gemeld bij 1 en 4 pediatrische patiënten die doses van respectievelijk 0,033 mg/kg/dag en 0,066 mg/kg/dag kregen. De volgende bijwerkingen kwamen ook eenmaal voor: insulineresistentie en paniekreactie bij de dosisgroep van 0,033 mg/kg/dag; pruritus op de injectieplaats, abnormale botontwikkeling, depressie en zelfverwondende ideatie bij de dosisgroep van 0,066 mg/kg/dag. Hoofdpijn trad op in 2 gevallen in de dosisgroep van 0,066 mg/kg/dag.

Korte gestalte geassocieerd met het syndroom van Turner

In twee klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten die tot hun uiteindelijke lengte werden behandeld met verschillende doses NORDITROPIN, waren de meest gemelde bijwerkingen influenza-achtige ziekte, otitis media, infectie van de bovenste luchtwegen, otitis externa, gastro-enteritis, eczeem en, verminderde nuchtere glucose. Bijwerkingen in studie 1 kwamen het meest voor in de hoogste doseringsgroepen. Drie patiënten in studie 1 hadden overmatige groei van handen en/of voeten in de hoge doseringsgroepen. Twee patiënten in studie 1 hadden een ernstige bijwerking van verergering van reeds bestaande scoliose in de 0,045 mg/kg/dag groep.

Small for Gestational Age (SGA) with No Catch-up Growth by Age 2-4 Years

In een studie werden 53 pediatrische patiënten behandeld met 2 doses NORDITROPIN(0.033 of 0,067 mg/kg/dag) tot de uiteindelijke lengte gedurende maximaal 13 jaar (gemiddelde behandelingsduur 7,9 en 9,5 jaar voor respectievelijk meisjes en jongens). De meest frequent gemelde bijwerkingen waren griepachtige ziekte, infectie van de bovenste luchtwegen, bronchitis, gastro-enteritis, buikpijn, otitis media, faryngitis, artralgie, hoofdpijn, gynaecomastie, en toegenomen zweten. Bij één pediatrische patiënt die gedurende 4 jaar met 0,067 mg/kg/dag werd behandeld, werd disproportionele groei van de onderkaak gerapporteerd, en bij een andere patiënt die met 0,067 mg/kg/dag werd behandeld, ontwikkelde zich een melanocytaire nevus. 4 pediatrische patiënten die werden behandeld met 0,067 mg/kg/dag en 2 pediatrische patiënten die werden behandeld met 0,033 mg/kg/dag NORDITROPIN hadden na 1 jaar behandeling verhoogde nuchtere bloedglucosewaarden. Bovendien leken kleine verhogingen van de gemiddelde nuchtere bloedglucose- en insulinespiegels na 1 en 2 jaar behandeling met NORDITROPIN dosisafhankelijk te zijn.

In een tweede onderzoek werden 98 Japanse pediatrische patiënten behandeld met 2 doses NORDITROPIN (0,033 of 0,067 mg/kg/dag) gedurende 2 jaar of werden 1 jaar niet behandeld. Bijwerkingen waren otitis media, artralgie en verminderde glucosetolerantie. Arthralgie en tijdelijk verminderde glucosetolerantie werden gemeld in de behandelingsgroep van 0,067 mg/kg/dag.

Idiopathic Short Stature

In twee open-label klinische studies met een ander somatropineproduct bij pediatrische patiënten waren de meest voorkomende bijwerkingen infecties van de bovenste luchtwegen, griep, tonsillitis, nasofaryngitis, gastro-enteritis, hoofdpijn, toegenomen eetlust, pyrexie, fractuur, veranderde stemming, en gewrichtspijn.

Groeifalen als gevolg van het Prader-Willi syndroom

In twee klinische studies bij pediatrische patiënten met PWS, uitgevoerd met een ander somatropine product, werden de volgende bijwerkingen gerapporteerd: oedeem, agressiviteit, artralgie, goedaardige intracraniële hypertensie, haaruitval, hoofdpijn, en myalgie.

Volwassen patiënten

Volwassenen met groeihormoondeficiëntie

Bijwerkingen met een incidentie van ≥5% die optraden bij patiënten met AO GHD tijdens het 6 maanden placebogecontroleerde gedeelte van een klinische studie voor NORDITROPIN worden gepresenteerd in tabel 1.

Tabel 1 – Bijwerkingen met een totale incidentie van ≥5% bij patiënten met groeihormoondeficiëntie bij volwassenen, behandeld met NORDITROPIN tijdens een zes maanden durend placebogecontroleerd klinisch onderzoek.gecontroleerd klinisch onderzoek

	Placebo (N=52)	NORDITROPIN (N=53)
Bijwerkingen	%	%
Perifeer-Perifeer Oedeem	8	42
Edema	0	25
Arthralgie	15	19
Leg Oedeem	4	15
Myalgie	8	15
Infectie (nietviraal)	8	13
Paraesthesie	6	11
Skeletpijn	2	11
Hoofdpijn	6	9
Bronchitis	0	9
Griep-achtige symptomen	4	8
Hypertensie	2	8
Gastro-enteritis	8	8
Andere niet-Classificeerbare aandoeningen (uitgezonderd letsel door ongeval)	6	8
Verhoogd zweten	2	8
Glucose tolerantie afwijkend	2	6
Laryngitis	6	6
Type 2 diabetes mellitus	0	5

Immunogeniciteit

Zoals bij alle therapeutische proteïnen, is er kans op immunogeniciteit. De detectie van antilichaamvorming is sterk afhankelijk van de gevoeligheid en specificiteit van de assay. Bovendien kan de incidentie van positieve antilichamen (met inbegrip van neutraliserende antilichamen) in een assay worden beïnvloed door verschillende factoren, waaronder assaymethodologie, monsterbehandeling, tijdstip van monsterafname, gelijktijdige medicatie en onderliggende ziekte. Om deze redenen kan een vergelijking van de incidentie van antilichamen tegen NORDITROPIN met de incidentie van antilichamen tegen andere producten misleidend zijn. In het geval van groeihormoon zijn antilichamen met een bindingscapaciteit lager dan 2 mg/mL niet in verband gebracht met groeivertraging. Bij een zeer klein aantal met somatropine behandelde patiënten werd, wanneer de bindingscapaciteit groter was dan 2 mg/mL, interferentie met de groeireactie waargenomen.

In klinische studies werden GH-deficiënte pediatrische patiënten die NORDITROPIN gedurende maximaal 12 maanden kregen, getest op de inductie van antilichamen, en 0/358 patiënten ontwikkelden antilichamen met een bindingscapaciteit van meer dan 2 mg/L. Onder deze patiënten waren 165 eerder behandeld met andere somatropinformuleringen, en 193 waren eerder onbehandelde naïeve patiënten. Achttien van 76 kinderen (~24%) die werden behandeld met NORDITROPIN voor SGA geboren korte gestalte ontwikkelden anti-rhGH-antilichamen.

Post-Marketing Experience

Omdat deze bijwerkingen vrijwillig worden gemeld uit een populatie van onzekere omvang, is het niet altijd mogelijk om hun frequentie betrouwbaar te schatten of een oorzakelijk verband met de blootstelling aan het geneesmiddel vast te stellen.

Stoornissen van het immuunsysteem – Ernstige systemische overgevoeligheidsreacties waaronder anafylactische reacties en angio-oedeem

Huid – Toename van de grootte of het aantal cutane nevi

Endocriene stoornissen – Hypothyreoïdie

Metabolisme- en voedingsstoornissen – Hyperglykemie

Musculoskeletale en bindweefselaandoeningen – Afglijden kapitale femorale epifyseAfgegleden kapitale femur epifyse- ziekte van Legg-Calvé-Perthes

Onderzoeken – Stijging van alkalische fosfatasespiegel in het bloed – Daling van het thyroxine(T4)-gehalte in het serum

Gastro-intestinaal – Pancreatitis

Neoplasma – Leukemie is gemeld bij een klein aantal GH-deficiënte kinderen die met somatropine zijn behandeld, somatrem (gemethionyleerd rhGH) en GH van hypofysaire oorsprong

Lees de volledige FDA-voorschrijfinformatie voor Norditropin (Somatropin Injection)